Penuaan ditandai dengan hilangnya integritas fisiologis secara progresif, yang menyebabkan gangguan fungsi organik dan akhirnya membatasi masa hidup sel yang sehat. Penanda paling umum yang diterapkan untuk mengidentifikasi penuaan sel termasuk ekspresi berlebih dari penghambat cyclin-dependent kinase (CDK) seperti p16ink4a dan p21, induksi faktor fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP), fokus heterokromatik terkait penuaan (SAHF), b-galaktosidase terkait penuaan (SA-b-gal), aktivitas serta deteksi paralel penanda proliferasi Ki-67 atau bromodeoxyuridine analog timidin (BrdU).

Penuaan pada tingkat jaringan dan organ melibatkan jaringan sel punca. Sel punca mesenkim/MSC, juga dikenal sebagai sel stroma sumsum atau sel stroma mesenkim,  adalah sel multipoten yang berasal dari mesoderm yang mampu melekat pada cawan kultur, berproliferasi secara in vitro, dan berdiferensiasi menjadi osteoblas, kondrosit, dan adiposit. Sel punca mesenkim diketahui memiliki potensi diferensiasi untuk osteogenesis dan adipogenesis. Kemampuan diferensiasi ini berubah pada MSC tua yang lebih cenderung berdiferensiasi menuju adipogenesis.

Penanda pembentukan tulang, seperti aktivitas alkaline phosphatase (ALP) dan ekspresi osteocalcin (OC), regulasinya menurun dalam MSC tua selama kultur dengan media osteogenik. Perubahan pada diferensiasi MSC ini sangat membatasi penggunaannya. Penting untuk mempertahankan kemampuan pembaruan diri mereka dan potensi diferensiasi ganda. Diferensiasi osteogenik dan diferensiasi adipogenik dari MSC adalah dua proses kompetitif. Penuaan MSC mendorong adipogenesis dengan mengorbankan osteogenesis. Hal ini menyebabkan akumulasi lemak sumsum tulang. Lemak sumsum tulang menyumbang 7% dari total lemak pada orang dewasa. Meskipun tidak berkorelasi langsung dengan indeks massa tubuh atau lemak tubuh, lemak sumsum tulang berbanding terbalik dengan volume/massa tulang.

Penuaan dapat secara langsung berpengaruh pada osteogenesis dengan mencegah proliferasi dan fungsi dari MSC, yang memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi populasi sel yang bervariasi termasuk osteoblast dan adiposit. Induksi penuaan dikontrol terutama oleh p53 dan jalur retinoblastoma (pRb/p16^INK4a). Ekspresi p16^INK4a dan adanya fokus kerusakan DNA yang tidak teratasi adalah penanda penuaan in vivo yang paling baik. Kedua jalur tersebut berkaitan erat dengan homeostasis tulang. Contohnya, pRb secara langsung terlibat dalam differensiasi sel progenitor tulang dari kemampuannya mengikat dan mengaktivasi kunci pengatur osteogenik seperti Runx2. pRb juga bisa menekan differensiasi adipogenik melalui mekanismenya pada peroxisome proliferator-activated receptor g subunit (PPARg). Penurunan p53 atau pengatur p21^CIP1/Waf1, dapat meningkatkan proliferasi dan potensia differensiasi osteogenik sel stromal murin. Peningkatan ekspresi pengatur transkripsi osteogenik Runx2 dan Osterix (Osx) memiliki kemungkinan mekanisme yang mendasari kontrol osteogenesis oleh p53.

Penuaan ditandai dengan hilangnya integritas fisiologis secara progresif, yang menyebabkan gangguan fungsi organik dan akhirnya membatasi masa hidup yang sehat. Ciri-ciri penuaan mamalia termasuk ketidakstabilan genomik, perubahan epigenetik, deregulasi penalaran nutrisi, gesekan telomer, hilangnya proteostasis, disfungsi mitokondria, kelelahan sel punca, serta perubahan komunikasi antar sel, dan lain-lain. Pada MSC yang sudah tua, terjadi defisiensi proliferasi dan diferensiasi serta perubahan ekspresi protein dan struktur kromosom. Sel punca mesenkim yang tua biasanya menunjukkan morfologi yang lebih besar, lebih granular dan rata, dengan inti terbatas dan sitoplasma granular. Selain itu juga menunjukkan penurunan jumlah koloni sel (CFU), waktu penggandaan populasi sel (CPDT) juga lebih panjang. Pewarnaan DNA sel yang mengalami penuaan menunjukkan nukleus dengan bintik-bintik kecil dan berbeda yang mengandung heterokromatin, yang disebut senescence-associated heterochromatic foci (SAHF). Sel yang mengalami penuaan cenderung mempotensiasi efeknya ke sel tetangga melalui mekanisme parakrin. Ini dikenal sebagai fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP). Pemendekan telomer juga diyakini sebagai tanda penuaan MSC. Penuaan dapat secara langsung berpengaruh pada osteogenesis dengan mencegah proliferasi dan menghambat fungsi dari MSC, yang memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi osteoblast. Induksi penuaan dikontrol terutama oleh p53 dan jalur retinoblastoma (pRb/p16^INK4a).

Penulis : Artaria Tjempakasari, Heri Suroto, Djoko Santoso

Judul Artikel : Mesenchymal Stem Cell Senescence and Osteogenesis

Link artikel : https:// doi.org/10.3390/medicina58010061