Penyakit idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) adalah salah satu penyakit paru yang ditandai dengan perubahan paru menjadi lebih kaku dan tidak elastis. IPF merupakan salah satu dari kelompok penyakit paru interstisial atau interstitial lung diseases (ILD).
Secara umum, harapan hidup dengan pasien IPF adalah sekitar tiga tahun. Ketika dihadapkan dengan diagnosis baru, wajar jika pasien akan memiliki banyak pertanyaan. Mereka mungkin bertanya-tanya apa yang dapat diharapkan dalam mengatasi masalah ini. Apakah ada hal-hal lain yang bisa memicu timbulnya IPF dan bahkan bisa memperberat penyakit. Penyebab pasti penyebab penyakit memang belum diketahui (idiopatik), namun para ahli melihat bahwa adenosine dan reseptor adenosine berperan sangat penting dalam pathogenesis IPF.
Adenosine dan adenosine reseptor
Apakah adenosine itu? Adenosine adalah molekul nukleosida yang kadarnya cukup banyak di dalam tubuh. Zat ini tersusun atas kumpulan basa adenine dan yang tersambung melalui ikatan glikosidik (glicosidic linkage) dengan ribose. Adensine diproduksi baik secara intra- dan ekstraseluler. Kadarnya akan semakin meningkat jika terjadi stress jaringan dan hipoksia. Adenosine berperan dalam banyak proses fisiologi dan patofisiologi melalui reseptor-reseptor adenosine yang tersebar di berbagai permukaan sel dan sistem organ.
Reseptor adenosine menurut jenisnya dibedakan berdasarkan efeknya terhadap cAMP dan adenilat siklase (adenylate cyclase/AC). Secara umum, dikenal empat reseptor adenosine (adenosine receptors/AR) yaitu A1AR, A2AAR, A2BAR, dan A3AR. Reseptor A1AR dan A3AR menurunkan kadar cAMP dan menghambat kerja AC sedangkan kedua reseptor lainnya justru meningkatkan fungsi cAMP dan AC. Yang menarik, A1AR dan A2AAR mempunyai afinitas yang sangat kuat (high affinity) dengan adenosine. Sebaliknya, adenosine berikatan dengan afinitas yang lemah (low affinity) dengan A2BAR dan A3AR.
Reseptor A2BAR merupakan salah satu reseptor yang banyak diteliti untuk dimanfaatkan dalam terapi berbagai penyakit, salah satunya adalah penyakit IPF.
A2BAR dan IPF
Nukleotida purin dan nukleosida terlibat dalam berbagai fisiologis manusia dan mekanisme patologis. Deregulasi patologis pensinyalan purinergik berkontribusi pada berbagai penyakit pernapasan kronis. Di antara reseptor adenosin, A2BAR memiliki afinitas paling rendah lama dianggap memiliki signifikansi patofisiologis kecil. Banyak penelitian menunjukkan bahwa A2BAR memainkan peran protektif selama tahap awal peradangan akut. Namun, peningkatan adenosin tingkat selama cedera epitel kronis dan peradangan dapat mengaktifkan A2BAR, menghasilkan seluler efek yang relevan dengan perkembangan fibrosis paru.
Peran pro-fibrotik dari A2BAR telah didukung oleh banyak penelitian yang ditunjukkan oleh pelemahan fibrosis interstisial. Obat antagonis GS-6201 adalah antagonis reseptor A2BAR selektif, kuat, dan tersedia secara oral dan telah digunakan untuk menghambat fibrosis. Quintana dan rekan-rekannya menemukan bahwa GS-6201 secara signifikan mengurangi makrofag yang diaktifkan alternatif (M2) dan produksi IL-6 pada model tikus fibrosis dermal. Selanjutnya, pemberian GS-6201 dalam hewan model tikus dapat mencegah apoptosis terkait caspase-1 dan secara signifikan meringankan remodeling jantung setelah infark miokard akut.
Dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan dan penelitian tentang peran adenosin dan AR dalam patogenesis penyakit paru-paru kronis sangat meningkat. Hal ini menjadikan molekul ini sebagai salah satu target obat yang potensial. A2BAR adalah modulator inflamasi yang sekaligus menunjukkan anti-inflamasi dan pro-inflamasi. Peran yang berlawanan ini bergantung pada waktu dan konsentrasi. Aktivasi jangka pendek dari reseptor A2BAR mengurangi peradangan karena akan mengaktifkan peran proteksi/perlindungan untuk jaringan dan sel terhadap cedera, hipoksia, dan iskemia. Namun, konsentrasi A2BAR berlebihan pada kondisi kronis bisa berbahaya. Cedera epitel yang terus-menerus menginduksi peningkatan adenosin dan aktif A2BAR dalam mempertahankan peradangan kronis, memodulasi EMT yang menyimpang, mengatur diferensiasi myofibroblast, dan polarisasi makrofag, menyebabkan fibrosis paru.
Jadi, sangat jelas bahwa A2BAR memang ibarat pedang bermata dua yang perlu dicarikan waktu yang tepat untuk penggunaannya sebagai pengambat fibrosis penyakit IPF. Untuk itu masih dibutuhkan banyak studi dan penelitian dalam mendukung peran anti-fibrosis A2BAR.
Penulis: Wiwin Is Effendi
Pembahasan detil tentang adenosine reseptor A2BAR dalam pathogenesis IPF bisa disimak dalam review artikel kami dengan mengakses
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/5/4428
A2B Adenosine Receptor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Pursuing Proper Pit Stop to Interfere with Disease Progression
Wiwin Is Effendi, Tatsuya Nagano.
