Trauma okuli merupakan penyebab utama kebutaan unilateral dengan prevalensi sekitar 19 juta orang di seluruh dunia, terutama pada populasi usia produktif. Hal ini dapat menurunkan kualitas hidup serta menjadi beban ekonomi. Trauma okuli diklasifikasikan menjadi open globe injury (OGI) dan close globe injury (CGI), dengan definisi OGIadalah trauma yang melibatkan seluruh ketebalan dinding bola mata.

Komplikasi yang dapat terjadi pada OGI tergantung lokasi dan struktur anatomi yang terlibat, antara lain perdarahan vitreus, retinal detachment (RD), dan proliferative vitreoretinopathy (PVR). Angka kejadian PVR pada kasus RD bervariasi sekitar 5-10%, namun angka ini dapat meningkat hingga mencapai 50% pada kasus OGI.

Pada kasus OGI, proses penyembuhan luka ini umumnya dipicu oleh robekan pada dinding bola mata termasuk adanya robekan pada retina, diikuti dengan terlepasnya sel RPE. Sel RPE yang terlepas mengalami transformasi mesenkimal menuju ruang subretina. Proses ini diikuti dengan adanya migrasi dari sel RPE ke vitreus, yang kemudian akan menginduksi peningkatan vascular endothelial growth factor (VEGF) dan diferensiasi dari sel RPE dan sel fibroblas. Hal ini akan memicu proses sintesis dan sekresi dari protein extracellular matrix (ECM).

Sel fibroblast mengatur ekspresi dari enzim pendegradasi matrik ekstraselular, matrix metalloproteinase (MMP), dan tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) yang menyebabkan deposisi dari matriks ekstraseluler. Pada manusia, MMP-2 merupakan salah satu MMP yang turut berpartisipasi dalam proses PVR, dan TIMP-1 merupakan inhibitor universal. Keseimbangan antara MMP dan TIMP menjadi penting karena fungsinya dalam deposisi dan degradasi ECM. Ketidakseimbangan dari kedua enzim tersebut dapat memicu terjadinya fibrosis.

Kerusakan dari blood retinal barrier (BRB) yang terjadi pada OGI dapat menyebabkan makrofag bermigrasi dari ruang subretina ke vitreus. Makrofag akan melepaskan sitokin pro inflamasi seperti VEGF, TGF- β , dan TNF-α. Aktivasi dari sitokin tersebut mengawali proses wound  healing yang terjadi dalam beberapa fase yang saling bertumpang tindih. Proses wound healing diawali dari TNF-α yang telah teraktivasi oleh makrofag, mengaktifkan sel endotel untuk mempresentasikan molekul adesi leukosit dengan meningkatkan CTGF.

Peningkatan ekspresi dari CTGF berkontribusi dalam produksi berlebihan dari ECM. Sehingga dalam hal ini CTGF dapat dikatakan sebagai mediator kunci dari produksi ECM dan berperan dalam terjadinya fibrosis dan pembentukan PVR. VEGF merupakan faktor angiogenesis dan dapat mengiduksi neovaskularisasi di vitreus dan memperparah pembentukan PVR. Kadar mediator-mediator inflamasi dalam jaringan retina ini dapat digunakan  untuk memprediksi perkembangan dari beratnya derajat PVR serta dapat menjadi menjadi target terapi.

Tatalaksana PVR dengan terapi medikamentosa telah diteliti dalam beberapa studi namun sampai saat ini belum ada yang menjadi terapi standar. Penelitian yang berbeda menunjukkan efek beberapa obat steroid maupun anti VEGF yang digunakan dalam mereduksi sitokin inflamasi dengan tujuan mencegah PVR. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh injeksi intravitreal bevacizumab dan TCA terhadap ekspresi MMP-2 dan TIMP-1 pada jaringan retina hewan model OGI 21 hari pascatrauma.

Pada penelitian ini merupakan studi eksperimental yang dilakukan pada 30 kelinci Oryctolagus cuniculus, dengan membuat model dari OGI kemudian dibagi menjadi 5 kelompok dengan masing-masing 6 ekor tiap kelompoknya. Kelompok kontrol positif merupakan model OGI tanpa di berikan terapi (CtrP), kelompok model OGI dengan terapi TCApada hari ke-3 (T3), kelompok model OGI dengan terapi TCApada hari ke-7 (T7), kelompok model OGI dengan terapi bevacizumabpada hari ke-3 (B3), dan model OGI yang mendapat terapi bevacizumab hari ke-7 (B7). Kelompok kontrol negatif (CtrN) diambil dari mata kiri kelinci secara acak.

Model OGI dibuat pada kelinci Oryctolagus cuniculus berusia 4-6 bulan dengan berat 2,5 – 3,5 kg dengan memberikan perlukaan pada mata kanan. Perlukaan untuk membuat model OGI dilakukan dengan membuat luka tembus menggunakan blade no. 11 pada 6 mm posterior dari limbus dan sepanjang 5 mm pada kuadran superotemporal.  Setelah pembuatan OGI, kelinci dirandomisasi menjadi 5 kelompok yaitu CtrP, T3, T7, B3, dan B7 dengan perbedaan waktu pemberian injeksi.

Injeksi intravitreal TCA dengan dosis 4 mg/0,1 mL dan bevacizumab 1,25 mg/50 uL dilakukan pada 2-3mm posterior limbus pada kuadran inferior dengan menggunakan spuit microliter dan jarum 27G. Pemeriksaan segmen anterior, posterior, dan tekanan intraokuli dilakukan sebelum perlakuan, pada hari ke-3, 7, dan 21 setelah OGI. Hewan model OGI diterminasi pada hari ke-21, dilakukan enukleasi, dan dilanjutkan dengan pemeriksaan imunohistokimia untuk mengevaluasi ekspresi MMP-2 dan TIMP-1.

Pada penelitian ini didapatkan peningkatan ekspresi MMP-2 dan TIMP-1 pada kelompok OGI (CtrP) (masing-masing 8,36 ± 1,699, p< 0,0001, dan 4,72 ± 1,026, p 0,0593) dibandingkan dengan kondisi mata normal (CtrN), masing-masing 2,57 ± 0,9913 , p< 0,0001, dan 3,2 ± 1,744, p 0,0593. Pemberian injeksi TCA dan bevacizumab dapat menurunkan ekspresi MMP-2 secara signifikan (p <0,0001) dan meningkatkan TIMP-1  (p 0,0593) dibandingkan dengan mata pada kelompok OGI.

Ekspresi MMP-2 pada kelompok perlakuan (T3, T7, B3, dan B7) lebih rendah dari pada kelompok CtrP dan sedikit lebih tinggi dari CtrN. Ekspresi TIMP-1 pada kelompok perlakuan (T3, T7, B3, dan B7) lebih tinggi dibandingkan kelompok CtrP dan CtrN.  Fibrosis yang diamati dengan pewarnaan HE lebih jelas tampak pada kelompok OGI (CtrP). TCA terbukti lebih superior dan hasil yang lebih konsisten daripada pemberian terapi bevacizumab.

Temuan pada penelitian ini terbukti mendukung injeksi intravitreal dengan triamcinolone acetonide dan bevacizumab pada model OGI dapat menekan fibrosis pada retina dan area sekitar luka. Kedua obat tersebut memiliki potensi dalam pencegahan PVR pasca trauma, dengan hasil TCA leboh superior. Penelitian lanjutan masih dibutuhkan untuk mengevaluasi proses yang terjadi pada area vitreous, variasi dosis dan waktu pemberian sehingga dapat digunakan sebagai alternatif terapi medikamentosa untuk mencegah traumatic PVR pada kasus OGI.

Penulis: Dr. Nurwasis, dr., Sp.M(K)

Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di :

https://www.rjptonline.org/AbstractView.aspx?PID=2023-16-10-42