Kokristal adalah kristal netral berfasa tunggal yang terdiri dari dua atau lebih molekul yang mempunyai perbandingan berbeda. Bahan Farmasi Aktif (API) dan konformer membentuk kokristal melalui nonkovalen interaksi, seperti ikatan hidrogen, interaksi π-π*, ikatan halogen, dan interaksi van der Waals. Tujuan dari produksi kokristal adalah dengan memodifikasi fisikokimia sifat-sifat obat seperti kelarutannya, laju disolusi, bioavailabilitas, higroskopisitas,kompresibilitas, dan stabilitas. Meskipun ada cara lain untuk memperbaiki sifat fisika dan kimianya sifat obat, seperti membuat garam, solvat, atau polimorf, kokristal jauh lebih menarik karena mereka dapat mengubah sifat obat dengan merancang struktur supramolekul tanpa mengubah struktur kimia API. Ikatan hidrogen antarmolekul dalam kokristal secara signifikan dapat meningkatkan kelarutan obat dengan memperkuat interaksi dengan molekul pelarut, mengubah struktur kristal, dan memfasilitasi ionisasi. Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, kokristal terbentuk melalui ikatan antarmolekul, jadi sangatlah penting untuk melakukan penyaringan komputasi sebelum sintesis kokristal yang sebenarnya. Prediksi penyaringan ini merupakan seperti konduktor model penyaringan untuk pelarut yang tepat, molecular Permukaan Potensial Elektrostatis (Electrostatic Potential Surface /EPS), Kelarutan Hansen Parameter (HSP), Analisis Permukaan Hirshfeld, dan energi bebas Gibbs untuk desain kokristal. Metode yang umum digunakan adalah menentukan energi bebas Gibbs dengan menggunakan Teori Fungsional Densitas (DFT) karena mempunyai tingkat akurasi dalam memprediksi sifat molekul dan ikatan kimia, dapat memodelkan interaksi elektron, menghitung energi ikatan hidrogen yang paling stabil konformasi, dan merupakan metode yang paling efisien. Metode DFT umumnya yang digunakan adalah B3LYP (Becke 3 parameter Lee-Yang-Parr) karena dapat memodelkan distribusi elektron di dalamnya ikatan hidrogen, sehingga memungkinkan ikatan yang lebih dalam pemahaman tentang sifat-sifat ikatan hidrogen, seperti panjang ikatan dan kekuatan ikatan, optimalisasi hasil prediksi, topologi, dan prediksi jenis ikatan menggunakan Quantum Teori Atom dalam Molekul (QTAIM). Hasil optimalisasi geometric menggunakan DFT tampak pada gambar dibawah ini.
Gambar : (I) Hasil optimasi geometri menggunakan perhitungan DFT/B3LPY: (a) asam p-kumarat, (b) nikotinamida dan (c) kokristal asam p- kumarat-nikotinamida. (II) AIM grafik molekul kokristal asam p-kumarat nikotinamida. Tanda oranye kecil adalah BCP. (III) NCI analisis hasil dari kokristal asam p-kumarat- nikotinamiae: (a) Peta isosurface, (b) plot sebar RDG (biru = ikatan hidrogen; hijau = ikatan van der Walls ; merah = efek sterik).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat ikatan hidrogen antarmolekul pada karbonil gugus asam p-kumarat dan gugus amina nikotinamida, yaitu C1=O11∙∙∙O34 dengan panjang 1,804 Å. Di sisi lain, hasil dari uji topologi dengan AIM menunjukkan nilai ∇2ρ = 0,1196 a.u; G = 0,0393 au; H = 0,0946 au; V = -0,0488 a.u yang berarti terdapat antarmolekul Ikatan hidrogen dengan EH∙∙∙O = -64,05 a.u. Kesimpulan: Ikatan hidrogen di kokristal asam p-kumarat-nikotinamida diklasifikasikan sebagai ikatan hidrogen antarmolekul antara gugus karbonil asam p-kumarat dan gugus amina pada gugus karboksil.
Penulis: Prof. Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt
Link: https://pharmacyeducation.fip.org/pharmacyeducation/article/view/2654
