Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin atau ketidakmampuan insulin menempel pada reseptornya. Pada tahun 2019, sebanyak 463 juta orang atau 9,3% populasi di seluruh dunia dilaporkan menderita diabetes. Salah satu komplikasi diabetes adalah gagal ginjal atau nefropati diabetikum. Gagal ginjal akibat diabetes memiliki angka kesakitan dan kematian yang tinggi. Apabila pasien sudah mengalami gagal ginjal stadium akhir, pasien harus menjalani cuci darah seumur hidup dan pada umumnya memiliki angka harapan hidup yang rendah. Umumnya, komplikasi ini disebabkan oleh hiperglikemia atau kadar glukosa tinggi yang berkepanjangan. Kadar glukosa yang tinggi menghasilkan stres oksidatif melalui peningkatan radikal bebas atau oksidan pada mitokondria yang sangat berbahaya, terutama bagi DNA, membran sel, dan protein. Stres oksidatif menyebabkan perubahan metabolik pada hemodinamik ginjal, sehingga menyebabkan hubungan langsung dengan kerusakan sel ginjal, kebocoran protein pada ginjal, dan pembentukan jaringan ikat, yang kesemuanya dapat menyebabkan perburukan gagal ginjal. Selain itu, gangguan fungsi mitokondria dapat menyebabkan produksi spesies oksigen reaktif (oksidan dan radikal bebas) dan menurunnya energi/ATP, sehingga memperparah kerusakan ginjal. Komplikasi ini biasanya bermanifestasi dalam berbagai bentuk, mulai dari ditemukannya albumin atau protein dalam urin, hingga bengkak dan sesak napas akibat penumpukan cairan.
Meskipun gagal ginjal pada diabetes dapat membahayakan pasien, penyakit ini masih dapat dikendalikan melalui beberapa terapi, seperti pengendalian kadar glukosa darah, tensi, dan kolesterol, serta perbaikan gaya hidup. Salah satu terapi baru untuk gagal ginjal pada diabetes adalah penghambat kanal glukosa Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT2). Namun pengobatan ini memiliki beberapa efek samping, seperti meningkatnya volume urin, infeksi saluran kencing, kelebihan badan keton yang bersifat asam, tekanan darah rendah, patah tulang, dan bengkak pada kaki. SS-31 (D-Arg-2’6′-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2) adalah antioksidan baru anggota keluarga peptida Szeto – Schiller (SS) yang menarget mitokondria. Pemberian SS-31 dilaporkan dapat menghambat produksi serta mengurangi jumlah oksidan dan radikal bebas dalam tubuh. Di sisi lain, SS-31 memiliki efek nefroprotektif terhadap penyakit ginjal dan dapat menurunkan apoptosis sel epitel tubulus ginjal. SS-31 juga dilaporkan memiliki profil keamanan yang baik.
Antioksidan SS-31 memiliki keunggulan khusus dibandingkan dengan antioksidan alami (vitamin E, C, dan beta-karoten) dan antioksidan lain yang menarget mitokondria (MitoQ dan katalase mitokondria). Antioksidan ini bekerja dalam berbagai cara dengan mendonorkan elektron, menekan kematian sel, memperbaiki kualitas mitokondria, dan memiliki sifat antiradang. Lebih lanjut, penelitian praklinis menunjukkan bahwa SS-31 dapat memperbaiki berbagai sistem organ, seperti otot rangka, mata, otak, jantung, dan ginjal, dengan memulihkan fungsi mitokondria pada tingkat sel. Hingga saat ini, SS-31 telah berkembang menjadi sejumlah uji klinis yang mencakup penyakit terkait mitokondria. Namun, penelitian pada manusia masih sangat sedikit jumlahnya dan belum jelas hasilnya. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian sekunder dengan desain tinjauan sistematis dan meta analisis untuk memperjelas peranan SS-31 pada gagal ginjal akibat diabetes.
Dari hasil pencarian, kami mendapatkan enam penelitian pada hewan coba yang masing-masing membahas efek SS-31 terhadap fungsi ginjal, struktur jaringan ginjal, dan spesies oksigen reaktif (ROS) pada gagal ginjal akibat diabetes. Selain itu, kami juga menemukan empat penelitian laboratoris yang membahas kemampuan antioksidan SS-31 pada gagal ginjal akibat diabetes. Kami mendapatkan bahwa tikus diabetes mengalami kerusakan ginjal yang ditunjukkan dengan peningkatan kadar albumin dan protein dalam urin, serta penanda kerusakan fungsi ginjal yang meliputi kreatinin serum, basal urea nitrogen (BUN), dan rasio albumin-kreatinin urin. Selain itu, struktur mikroskopis sel ginjal pada tikus diabetes menunjukkan adanya kerusakan dan pembesaran sel glomerulus ginjal, kerusakan tubulointerstitial, dan peningkatan kematian sel. Kerusakan tersebut dikaitkan dengan kadar glukosa darah yang tinggi sehingga menyebabkan pelebaran pembuluh darah ginjal melalui pelepasan mediator vasoaktif, seperti insulin-like growth factor-1 (IGF-1), glukagon, oksida nitrat (NO), vascular endothelial growth factor (VEGF), dan prostaglandin.
Data yang kami dapatkan menunjukkan bahwa SS-31 mampu meningkatkan fungsi ginjal dengan menurunkan kebocoran albumin dan protein di urin serta meningkatkan fungsi ginjal melalui penurunan kreatinin serum dan BUN. Hal ini juga didukung oleh perbaikan struktur mikroskopis dari jaringan ginjal. Selain itu, SS-31 juga dapat menurunkan kadar penanda stres oksidatif seperti 8-hidroksi-2-deoksiguanosin (8-OHdG), malondialdehyde (MDA), dan nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADPH). Hal ini menunjukkan bahwa SS-31 memiliki kemampuan antioksidan yang cukup baik. Mekanisme utama SS-31 sebagai antioksidan adalah meredam oksidan dan radikal bebas. SS-31 dapat membentuk senyawa fenolik 3,5-dimethylphenol yang berkontribusi dalam menghambat stres oksidatif dan peroksidasi lipid. SS-31 terbukti dapat menurunkan berbagai interaksi leukosit-endotel, stres oksidatif, dan peradangan pada pasien diabetes tipe 2. Suntikan SS-31 (5 mg/kg) empat kali dalam empat minggu terbukti dapat menurunkan peningkatan oksidan H2O2 yang disebabkan oleh tingginya kadar glukosa. Selain itu, SS-31 juga dapat melindungi sel hati, mengurangi peroksidasi lipid, dan menormalkan arsitektur sel β pankreas yang berperan dalam produksi insulin.
Penelitian kami mendukung data positif penggunaan SS-31 sebagai terapi gagal ginjal pada diabetes karena dapat secara selektif menargetkan membran dalam mitokondria dan mencegah stres oksidatif dengan meningkatkan produksi ATP dan mengurangi pembentukan radikal bebas mitokondria. Sebagai sumber utama produksi radikal bebas, SS-31 akan terlokalisasi di membran dalam mitokondria sehingga mengurangi permeabilitas mitokondria dengan menghambat akumulasi molekul positif. SS-31 juga mengontrol kerusakan organ yang dimediasi oleh jalur peradangan. Data menunjukkan bahwa SS-31 yang diberikan pada mitokondria dapat mengurangi pembentukan oksidan, meningkatkan konsumsi O2, meningkatkan produksi ATP, dan menghambat kerusakan membran lipid sel. Sebagai kesimpulan, SS31 memiliki efek protektif pada ginjal yang dapat mencegah memburuknya fungsi ginjal pada diabetes. Selain itu, hasil pemeriksaan mikroskopis dan analisis radikal bebas juga mendukung hasil positif pengobatan SS-31. Penelitian lebih lanjut yang meneliti efektivitas dan keamanan SS-31 pada manusia diperlukan ke depannya supaya terapi dapat diaplikasikan dan digunakan secara luas.
Penulis: Citrawati Dyah Kencono Wungu, Dosen Fakultas Kedokteran Unair
Detail tulisan ini dapat dilihat di:
SS-31 protects diabetic nephropathy progression: A systematic review of in vivo and in vitro studies yang dimuat pada jurnal ilmiah Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research vol 12(5) tahun 2024.
Link artikel asli dapat dilihat pada: https://jppres.com/jppres/ss-31-for-diabetic-nephropathy/
