Resveratrol adalah senyawa alami yang ditemukan dalam anggur merah yang sering disarankan untuk digunakan potensi manfaat kesehatannya melalui aktivasi situin1 (sirt1), enzim endogen yang ditemukan pada deasetilase yang bergantung pada NAD+ mamalia. Resveratrol mungkin menjadi kandidat kuat untuk mempertahankan Sox2 dengan meningkatkan aktivitas sirt1 dalam sel punca mesenkim sumsum tulang (BMMSCs). Perlu dicatat bahwa Sirt1 telah muncul sebagai target terapi yang menarik untuk banyak penyakit terkait penuaan, bagaimanapun, cara bagaimana aktivitasnya hanya dapat diaktifkan oleh resveratrol telah dipelajari dengan buruk. Lebih lanjut, aktivasi sirt1 yang bergantung pada substrat oleh resveratrol membutuhkan N-terminal Domain (NTD) spesifik yang penting sebagai substrat “pengikat longgar” untuk resveratrol. Pengikatan resveratrol menyebabkan perubahan konformasi NTD sirt1 yang mendorong pengikatan yang lebih erat antara sirt1 dan substrat. Karena NTD unik untuk ragi Sir2 dan sirt mamalia, ini mungkin menjelaskan alasan mengapa resveratrol adalah aktivator sirtuin selektif isoform.
Selain Oct4 dan Nanog, Sox2 adalah salah satu kunci faktor transkripsi dengan peran yang beragam dalam potensi dan pemeliharaan sel induk, perkembangan embrio dan kanker. Baru-baru ini, Sox2 telah terlibat dalam pemeliharaan dan diferensiasi sel induk dewasa. Sementara, ekspresi Sox2 juga telah dilaporkan di sumsum tulang, jaringan saraf dan epitel sensorik. Selain itu, gen Sox2 mengkode protein Sox2 yang terdiri dari 317 asam amino. Ini memiliki High Domain Mobility Group (HMG) dibangun dari sekitar 80 asam amino. Melalui HMG domain, protein Sox2 mengikat motif ATTGTT dalam DNA. Tingkat ekspresi protein Sox2 tergantung pada jenis sel dan derajat diferensiasi. Fungsi protein ini dalam sel sangat ditentukan oleh konsentrasinya, yang diatur pada banyak tingkatan, termasuk: transkripsi, pasca transkripsi, dan pasca translasi.
Lebih lanjut, karena sirt1 dari Sox2 dan interaksi resveratrol mempertahankan stemness BM-MSC, ada beberapa keterbatasan yang mengurangi kapasitas pembaruan diri dan kemampuan multipotensi selama budidaya jangka panjang untuk mendapatkan jumlah MSC yang dibutuhkan. Menurut salah satu teori Nuclear Exporting Sequence (NES), asetilasi pada Sox2 dapat mengekspor nukleus kemudian mengalami degradasi proteasomal, yang mampu menurunkan kapasitas pembaruan dan kemampuan multipotensi sel. Ini berkontribusi pada pertumbuhan yang berkepanjangan dengan memperlambat penuaan selama kultur jangka panjang yang mengakibatkan penuaan atau penuaan MSC. Selain itu, ketidakstabilan Sox2 dapat dicegah dengan mengaktifkan Sirt1 yang merupakan protein enzim endogen yang berfungsi sebagai oksidator dalam berbagai proses dalam sel termasuk penuaan seluler, homeostasis tulang, dan jalur metabolisme.
Kontribusi ekspresi Sox2 dalam siklus sel mencegah transisi fase G1 ke S1, yang mempertahankan batang sel induk dewasa. Pada sel mamalia yang berdiferensiasi, progresi dari G1 ke S diatur oleh gen Rb hipofosforilasi atau yang terkait protein, yang menghambat ekspresi gen yang diperlukan untuk masuk ke fase S dengan mengasingkan keluarga faktor transkripsi E2F. Selama fase G1, kompleks represor Rb/HDAC berikatan dengan faktor transkripsi E2F-DP1 yang menghambat transkripsi hilir. Meski mekanisme sebenarnya belum jelas, namun perlu kajian lebih lanjut. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki pengaruh pemberian Resveratrol dalam mempertahankan batang dan ketenangan sel induk sumsum tulang iliaka manusia (hIBMMSCs).
hIBM-MSC iliaka manusia berhasil diisolasi dari aspirasi sumsum tulang pasien ortopedi yang menjalani operasi. Bentuk gelendong atau morfologi seperti fibroblas ditunjukkan pada hIBM-MSC subkultur ke-3, ke-4, ke-5, dan ke-6 yang diperlihatkan dan dilekatkan pada pelat kultur. Sementara itu, sel-sel apoptosis dan penuaan yang lebih konfluen, lebih sedikit daripada kelompok kontrol disajikan pada hIBM-MSC subkultur ke-3, ke-4, ke-5 dan ke-6 dengan pemberian resveratrol pada dosis 1 M. Tingkat proliferasi dalam hIBMMSCs secara signifikan berbeda antara bagian 3 dan 6 pada kelompok resveratrol dibandingkan dengan kelompok kontrol (p<0,05)
Karakterisasi hIBM-MSC pada subkultur awal dan ketiga menunjukkan hasil positif ekspresi CD73 dan CD105 sebagai penanda permukaan MSC, tetapi kekurangan CD14, CD 34, CD 44 dan CD 45 sebagai penanda permukaan HSC. Hasilnya, ekspresi Sox meningkat secara signifikan setelah pemberian resveratrol daripada kelompok kontrol pada bagian 3 dan 5 (p<0,05) terutama pada dosis reservasi 1 yang menunjukkan bahwa resveratrol yang ada dapat mempertahankan stabilitas ekspresi Sox2. Dengan cara yang sama, ekspresi cdk, p21 dan pRb secara signifikan ditingkatkan pada kelompok resveratrol dibandingkan dengan kelompok kontrol pada bagian 3 dan 6 (p<0,05). mendemonstrasikan bahwa kokultivasi hIBM-MSCs dengan resveratrol dapat mempertahankan stemness dan ketenangan dalam hIBMMSCs (Gambar 4). Ekspresi Sox2 masih utuh pada bagian akhir, oleh karena itu, siklus sel masih dalam fase diam G0. Resveratrol memiliki efek untuk mengatur ekspresi Sox2 yang dapat mempertahankan proliferasi BM-MSCs iliaka manusia, pembaruan diri dan batang seperti yang didokumentasikan secara in vitro. Lebih lanjut, regulasi Sox2 oleh Sirt1 disarankan terjadi pada tingkat modifikasi setelah translasi, meskipun mekanisme sebenarnya masih belum jelas dan perlu studi lebih lanjut.
Penulis: Chairul Yahya, Fedik Abdul Rantam
Link Lengkap: http://www.jidmr.com/journal/wp-content/uploads/2022/06/76-FTD22_1834_Mohammad_Saifur_Rohman_Indonesia.pdf
