Karsinoma sel ginjal tipe clear cell (ccRCC) adalah jenis kanker ginjal yang paling umum terjadi pada usia dewasa dan menunjukkan mortalitas yang tinggi. Peningkatan stadium T berasosiasi dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk. Pemeriksaan biomarker yang tepat dan signifikan diperlukan untuk menentukan faktor prediktif, serta sebagai peluang targeted therapy. Ekspresi CXCR4 pada sel kanker akan mendorong pertumbuhan tumor yang lebih agresif, angiogenesis, keterlibatan kelenjar getah bening regional, metastasis jauh, dan resistensi terhadap terapi konvensional. Ekspresi CXCR4 yang tinggi pada sel tumor dapat menginduksi aktivitas MMP–2, dimana MMP-2 merupakan suatu enzim yang berperan utama dalam mendegradasi matriks ekstraseluler dan membran basalis. Ekspresi MMP-2 yang tinggi akan berkaitan juga dengan invasi dan metastasis sel tumor.
Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis perbedaan dan korelasi ekspresi CXCR4 dan MMP-2 dengan berbagai stadium T pada ccRCC, yang merupakan studi ccRCC pertama dengan kedua antibodi tersebut di Indonesia. Studi observasional analitik dengan pendekatan cross-sectional dilakukan pada 43 sediaan blok paraffin dari jaringan nefrektomi dengan diagnosis ccRCC di Laboratorium Patologi Anatomi RSUD Dr. Soetomo periode Januari 2015 hingga Desember 2020. Data pasien mengenai usia, jenis kelamin, dan stadium T didapatkan dari arsip rekam medis pemeriksaan histopatologi. Dokumentasi stadium T meliputi ukuran tumor, ekstensi tumor ke kapsul renalis, lemak perirenal, sinus renalis, pelvis renalis, vena renalis mayor, fascia Gerota, dan kelenjar adrenal ipsilateral. Stadium T dibagi menjadi 4 grup (T1, T2, T3, dan T4) sesuai klasifikasi TNM karsinoma ginjal berdasarkan WHO (World Health Organization) / AJCC (American Joint Committee on Cancer).
Ekspresi CXCR4 dan MMP-2 dievaluasi dengan pemeriksaan imunohistokimia. Ekspresi dinilai pada sitoplasma, membran, serta inti sel, menggunakan sistem skoring semi-kuantitatif immunoreactive score (IRS). Intensitas pulasan dibagi menjadi skor 0 (negatif), 1 (lemah), 2 (sedang), dan 3 (kuat). Ektensi pulasan dibagi menjadi 4 skor yaitu 0 (0%), 1 (1%-10%), 2 (>10 -50%), 3 (>50%-80%), dan 4 (>80%). Skor IRS final ditentukan dari perkalian skor intensitas dengan ekstensi pulasan, skor minimum adalah 0 dan skor maksimum adalah 12. Skor IRS final dikategorikan menjadi 4 grup untuk keperluan uji statistik, yaitu negatif (≤ 1), lemah (2-3), sedang (4-5), kuat (≥6). Analisis statistik dilakukan dengan uji Kruskal-Wallis dan uji Spearman untuk menganalisis perbedaan ekspresi dan korelasi, secara berurutan.
Usia pasien pada penelitian ini didapatkan berusia 29 – 69 tahun, rerata 53.60 ± 9.63 tahun, dimana grup terbanyak pada interval usia 41 – 50 tahun sebesar 16 (37.2%) pasien. Mayoritas jenis kelamin adalah pria, sebesar 30 (69.8%) pasien. Distribusi stadium T terbanyak didapatkan pada kelompok stadium T2 sebesar 21 (48.8%) kasus, yang diikuti stadium T3, T1, dan T4 secara berurutan.
Ekspresi negatif CXCR4 hanya didapatkan pada 2 (4.7%) kasus yaitu pada stadium T1 dan T2, sedangkan ekspresi positif kuat didapatkan pada 25 (58.1%) kasus. Stadium T4 (3 kasus), seluruhnya menunjukkan ekspresi positif kuat CXCR4. Perbedaan ekspresi CXCR4 yang signifikan diperoleh pada berbagai stadium T (p=0.016). Uji korelasi menunjukkan adanya korelasi yang positif signifikan antara ekspresi CXCR4 pada berbagai stadium T (rs=0.48, p=0.001). Ekspresi negatif MMP-2 hanya didapatkan pada 2 (4.7%) kasus yaitu pada stadium T1 dan T2, sedangkan ekspresi positif kuat didapatkan pada 20 (46.5%) kasus. Stadium T4 (3 kasus), seluruhnya menunjukkan ekspresi positif kuat MMP-2. Perbedaan ekspresi MMP-2 yang signifikan diperoleh pada berbagai stadium T (p=0.029). Uji korelasi menunjukkan adanya korelasi yang positif signifikan antara ekspresi MMP-2 pada berbagai stadium T (rs=0.46, p=0.002). Korelasi positif yang signifikan didapatkan antara ekspresi CXCR4 dengan MMP-2 pada berbagai stadium T ccRCC (rs=0.79; p=0,000).
Studi ini menunjukkan korelasi yang sangat signifikan antara ekspresi CXCR4 dengan stadium T ccRCC. Hal ini mendukung teori bahwa CXCR4 memiliki peran penting dalam resistensi terapi dengan berbagai cara, salah satunya adalah dengan meningkatkan kelangsungan hidup, invasi dan proliferasi sel tumor, menarik sel myeloid sumsum tulang yang secara tidak langsung memfasilitasi kekambuhan tumor dan metastasis, serta angiogenesis. Korelasi ekspresi MMP-2 dengan berbagai stadium T ccRCC yang signifikan juga didapatkan pada studi ini. Hal ini sesuai dengan teori bahwa MMP-2 merupakan enzim proteolitik matriks ekstraselular, yang berperan penting dalam pertumbuhan dan invasi sel tumor ccRCC. Adanya korelasi positif signifikan antara CXCR4 dan MMP-2 ini semakin diuntungkan dengan adanya kondisi hipoksia sel yang umum terjadi pada karsinoma ginjal. Sinyal-sinyal dari peningkatan ekspresi CXCR4 akan mengaktifkan enzim MMP-2, sehingga semakin diuntungkan dengan adanya kondisi hipoksia sel yang terjadi pada karsinoma ginjal, karena adanya inaktivasi gen von Hippel-Lindau, baik pada kanker yang terjadi secara genetik maupun sporadik. Sebagai kesimpulan, penelitian ini mendapatkan bahwa ekspresi CXCR4 dan MMP-2 menunjukkan korelasi sinergis dan positif dengan berbagai stadium T, sehingga dapat diperhitungkan sebagai dasar targeted therapy pada ccRCC.
Penulis: Pamela Kusumadewi Putri Thaib, Anny Setijo Rahaju*, Etty Hary Kusumastuti
Judul artikel: Correlation between CXCR4 and MMP-2 Expression with T Stage in Clear Cell Renal Cell Carcinoma
Link artikel: https://www.rjptonline.org/HTMLPaper.aspx?Journal=Research%20Journal%20of%20Pharmacy%20and%20Technology;PID=2023-16-2-59
