Bagi pasien dengan penyakit jantung, konsumsi obat jantung dapat menjadi rutinitas yang harus dilakukan untuk menjaga stabilitas dan kinerja jantung yang optimal. Namun, penting untuk mempertimbangkan risiko penggunaan obat agar dapat menghindari efek samping yang justru dapat memperburuk kondisi pasien. Dalam proses evaluasi risiko obat terhadap jantung, kandidat obat diuji di laboratorium untuk diketahui respons sel jantung terhadap obat tersebut. Sayangnya, dengan protokol pengujian yang telah digunakan selama beberapa dekade terakhir, banyak kandidat obat yang tidak lolos uji dan gagal masuk ke pasar, meskipun tidak menimbulkan efek samping yang signifikan terhadap jantung. Oleh karena itu, para peneliti mengusulkan protokol pengujian yang lebih baik, yang dikenal sebagai Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay (CiPA).
CiPA menggabungkan pengujian eksperimental dan simulasi komputer untuk memprediksi risiko obat terhadap jantung. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa prosedur CiPA mampu memprediksi risiko obat dengan baik, salah satunya adalah model klasifikasi risiko obat yang diusulkan oleh Li dkk. pada tahun 2019. Dalam penelitian tersebut, biomarker respons sel jantung terhadap obat, yakni qNet (total muatan ion listrik dalam sel jantung), digunakan untuk memprediksi tingkat risiko obat—rendah, menengah, atau tinggi—dengan model matematika ordinal logistic regression (OLR). Hasil dari penelitian Li dkk. 2019 bahkan telah menjadi acuan utama bagi penelitian lain yang juga berupaya memprediksi risiko obat jantung menggunakan prosedur CiPA.
Meskipun penelitian Li dkk. 2019 telah menunjukkan hasil yang sangat baik, masih terdapat ruang untuk meningkatkan performa klasifikasi risiko obat. Hal ini karena penelitian tersebut hanya menggunakan satu biomarker sebagai penentu tingkat risiko obat, sementara masih banyak biomarker lain yang dihasilkan dari simulasi komputer yang belum dimanfaatkan dalam prediksi risiko obat. Namun, penggunaan banyak biomarker sekaligus sering kali menyebabkan model matematika menjadi terlalu kompleks dan kurang intuitif. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, kami mengusulkan model matematika yang mampu memanfaatkan beberapa biomarker dalam prediksi risiko obat, namun tetap intuitif dan mudah diimplementasikan dalam praktik klinis.
Kami menggunakan OLR dengan beberapa biomarker sebagai input untuk memprediksi risiko obat. Selain itu, kami merancang skor risiko obat atau torsade metric score (TMS) secara umum agar tetap intuitif dan mampu menerjemahkan informasi dari berbagai biomarker secara bersamaan. Sebanyak 11 biomarker dikombinasikan dalam berbagai skema, mulai dari satu hingga sebelas biomarker, untuk memperoleh model yang paling akurat. Selain itu, kami melakukan analisis sensitivitas pada kanal ion untuk memahami bagaimana perubahan kanal ion memengaruhi TMS.
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa OLR dengan multi-biomarker sebagai input mampu menghasilkan performa klasifikasi yang lebih baik dibandingkan model OLR yang hanya menggunakan qNet. Selain itu, kami menemukan bahwa beberapa biomarker yang kurang optimal saat digunakan secara individu dapat menghasilkan performa klasifikasi yang lebih akurat ketika dikombinasikan dengan biomarker lainnya. Kami juga berhasil menunjukkan bahwa perubahan pada kanal ion dalam sel jantung berpengaruh terhadap TMS dalam model OLR. Informasi ini memberikan gambaran intuitif mengenai bagaimana obat memengaruhi kanal ion, yang selanjutnya berkorelasi langsung dengan TMS dan risiko proaritmia obat tersebut. Dengan demikian, penelitian kami membuktikan bahwa akurasi model matematika untuk prediksi risiko obat dapat ditingkatkan tanpa mengorbankan kemudahan interpretasi.
Selanjutnya, hasil penelitian ini dapat dijadikan landasan untuk menyempurnakan prosedur CiPA dalam memprediksi risiko obat jantung. Dengan TMS yang bersifat umum, implementasi algoritma OLR dengan multi-biomarker sebagai input menjadi lebih mudah, karena prinsip dasarnya sangat mirip dengan sistem yang dikembangkan oleh Li dkk. 2019, yang telah berhasil diimplementasikan oleh Han dkk. 2020. Diharapkan, dengan performa yang lebih baik serta interpretasi yang lebih mudah, model yang kami usulkan dapat memberikan kontribusi yang lebih signifikan dalam prediksi risiko obat jantung bagi pasien.
Nama : Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng.
Link jurnal : https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2025.108609
Judul jurnal : Elevating performance and interpretability of in silico classifiers for drug proarrhythmia risk evaluations using multi-biomarker approach with ranking algorithm.
