Pandemi Covid-19 yang disebabkan virus SARS-CoV-2 telah menjadi masalah global dengan angka mortalitas yang tinggi. Luaran buruk pasien dengan Covid-19 dapat dipicu dengan adanya komorbid dan munculnya kondisi badai sitokin. Komorbid yang sering dilaporkan adalah hipertensi, diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2), kanker, disfungsi endotel, dan penyakit kardiovaskular. Kondisi badai sitokin berhubungan dengan luaran buruk pasien Covid-19. TNF-α, IL-6, dan IL-1β adalah sitokin-sitokin inflamasi yang sering didapatkan pada pasien Covid-19 yang mengalami badai sitokin. Rosuvastatin adalah statin sintetis hidrofilik poten yang selain memiliki fungsi penurunan LDL juga mempunyai efek pleiotropic sebagai antiinflamasi, perbaikan fungsi endotel, remodelling vaskular, anti-oksidan, dan stabilitasi plak aterosklerosis. Oleh karena itu, potensi penggunaan rosuvastatin sebagai anti-inflamasi untuk menekan badai sitokin dapat berguna untuk kemungkinan terapi pasien Covid-19.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian rosuvastatin terhadap penurunan ekspresi TNF-α, IL-6, dan IL-1β pada sel mononuklear darah tepi penderita diabetes mellitus yang distimulasi dengan spike protein SARS-CoV-2 dibandingkan dengan kelompok kontrol.Sel mononuklear diisolasi dari darah vena perifer lalu diberikan stimulasi spike protein SARS-CoV-2 subunit S1 dan diinkubasi selama 24 jam. Sel yang telah terstimulasi spike protein SARS-CoV-2 dikelompokkan menjadi 2 kelompok. Kelompok 1 adalah kelompok kontrol, yang tidak diberikan rosuvastatin. Kelompok 2 dengan pemberian rosuvastatin dosis 20 hM. Ekspresi TNF-α, IL-6, dan IL-1β diukur dari supernatant sel menggunakan metode ELISA.

Stimulasi spike protein secara signifikan meningkatkan ekspresi TNF-α, IL-6, IL-1β. Pemberian rosuvastatin dengan dosis 20 hM tidak menurunkan ekspresi IL-6 dan IL-1β secara bermakna. Pemberian rosuvastatin 20 hM tidak secara bermakna meningkatkan ekspresi TNF-α. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa respon inflamasi menggunakan spike protein berhasil menginisiasi peningkatan secara signifikan ekspresi sitokin inflamasi. Hal ini menggambarkan terjadinya mekanisme infeksi meskipun tanpa penambahan LPS. Hal ini bermanfaat untuk penelitian-penelitian berikutnya dalam hal kemudahan, keamanan, dan efisiensi biaya dibandingkan dengan penggunaan tambahan booster LPS atau penggunaan whole virus. Selain itu, paparan spike protein tanpa LPS lebih menggambarkan kondisi patofisiologi saat terjadi infeksi SARS-Cov-2. 42,46,47

Penelitian ini menunjukkan tidak didapatkan perubahan pada ekspresi IL-6, IL-1β, dan TNF-α yang signifikan pada kelompok sel PBMC tanpa pemberian rosuvastatin dibandingkan dengan pemberian rosuvastatin. Penelitian yang menggunakan potensi efek pleiotropic rosuvastatin sebagai antiinflamasi telah banyak dilakukan pada berbagai populasi pasien dengan penyakit yang melibatkan reaksi inflamasi seperti sindroma koroner akut, cedera kepala, dan asma.48–51 Beberapa penelitian klinis retrospektif dan metaanalisis menguji potensi statin sebagai terapi Covid-19 melalui penghambatan sitokin inflamasi dengan hasil yang bervariasi. Sebuah studi cohort retrospektif yang melibatkan 290.348 pasien menunjukkan efek perlindungan rosuvastatin (aOR 0,91, p = 0,00000024) yang dapat mengurangi keparahan penyakit dan mencegah hospitalisasi akibat Covid-19, meskipun studi ini lebih baik jika dilanjutkan dengan uji klinis potensi rosuvastatin sebagai profilaksis.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian rosuvastatin 20hM menurunkan ekspresi IL-6 dan IL-1β pada PBMC yang distimulasi dengan spike protein SARS-Cov-2, meskipun tidak bermakna signifikan secara statistik. Hasil ini sejalan dengan penelitian sebelumnya oleh Andrianto, et. al. yang menggunakan simvastatin dan atorvastatin. Penelitian ini menunjukkan pemberian simvastatin pada sel PBMC penderita hipertensi yang diberikan transfeksi spike protein SARS-CoV-2 melaporkan hasil penurunan IL-6 dan IL-1β yang tidak signifikan. Penelitian lanjutan menggunakan atorvastatin 3 dosis yaitu 10, 25, dan 50 μM menunjukkan perubahan tidak signifikan pada ekspresi IL-6, IL-1β, dan TNF-α. Pemberian atorvastatin dosis 10 μM menunjukkan peningkatan IL-1β meskipun kemudian ekspresinya menurun seiring penambahan dosis.

Inflamsi pada Covid-19 merupakan patofisiologi yang rumit. Pemilihan tiga sitokin TNF-α, IL-6, dan IL-1β, meskipun termasuk sitokin yang paling sering meningkat ekspresinya pada infeksi Covid-19, bisa saja tidak dapat menggambarkan proses patogenesis yang komprehensif terhadap kerja statin sebagai antiinflamasi dan penghambatan sitokin. Terdapat beberapa hipotesis pada penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa produksi sitokin pro inflamasi TNF-α, IL-6, dan IL-1β juga tergantung pada mekanisme jalur NF-kB, AP-1, dan NLRP3 sehingga dapat diteliti lebih lanjut potensi terapi yang bekerja dalam penghambatan NF-kB, AP-1, NLRP3 atau angiotensin II. Pemilihan sampel dengan riwayat DM tipe 2 juga dapat mengaburkan riwayat inflamasi karena pada pasien DM tipe 2 terjadi proses inflamasi kronik.

Stimulasi spike protein meningkatkan ekspresi TNF-α, IL-6, IL-1β secara signifikan. Pemberian rosuvastatin dosis 20 hM tidak mempengaruhi ekspresi TNF-α, IL-6 dan IL-1β secara bermakna.

Penulis: Dr. Andrianto, dr.,Sp.JP (K)., FIHA., FasCC.
Link: Rosuvastatin Administration and Its Effect onthe IL-6, IL-1β, and TNF-α Cytokines Levels in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Type II Diabetes Mellitus Patients with COVID-19