Osteosarkoma merupakan jenis tumor ganas yang terjadi pada tulang. Umumnya terjadi pada anak-anak dan remaja. Tingkat prevalensi osteosarkoma pada laki-laki adalah 4,3 per juta dan wanita 3,4 per juta. Penegakkan diagnosis penyakit ini sering mengalami kendala karena tanda klinis tidak selalu nampak dengan jelas, termasuk tidak adanya fraktur yang bersifat spontan atau kejadian nyeri hebat pada tahap awal perkembangan penyakit. Selain itu, pertumbuhan tumor berlangsung dengan cepat dan berpotensi sangat besar untuk bermetastasis ke organ lain. Saat ini pendekatan terapi juga masih menjumpai banyak kendala. Penerapan radioterapi tidak memberikan ourcome yang efektif serta tindakan operasi sering mengalami kekambuhan pasca operasi dan terjadinya metastasis. Osteosarkoma juga berdampak pada timbulnya cacat tulang besar yang mengakibatkan pembatasan kemampuan gerak dan berdampak penurunan kualitas hidup pasien.

Protein spesifik pada membran sel dapat menjadi target penting dalam upaya mengatasi berbagai perkembangan penyakit dan pengobatannya. Demikian juga dengan osteosarcoma, dimana perkembangannya selalu dikaitkan dengan protein tirosin kinase spesifik yaitu protein proto-onkogen ret (RET) dan fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1). Keduanya mengalami peningkatan signifikan pada pasien osteosarcoma dan dan dikaitkan dengan respon terapi yang buruk. Selain RET dan FGFR1, juga terdapat peningkatan sebuah protein KIT (c-KIT) pada osteosarkoma. Sel osteosit yang mengekspresikan c-KIT tinggi menunjukkan nekrosis yang lebih rendah pascakemoterapi dan respon terapi yang lebih buruk. Selain itu, platelet derived growth factor receptor (PDGFR) juga memainkan peran fungsional dalam tumorigenesis.

Penelitian ini menggunakan pendekatan molecular docking untuk mengevaluasi afinitas dan aktivitas dari kandidat senyawa obat dengan target protein tertentu sehingga berpeluang menghasilkan senyawa poten dengan target ganda pada osteosarcoma. Sembilan ligan yang mempunyai sifat osteogenik pada protein penentu yang terdapat pada membran sel osteosit. Penggunaan senyawa yang bersifat osteogenic dimaksudkan untuk menunjukkan dua efek yaitu menghambat tumor pertumbuhan melalui interaksi dengan protein kunci dan menginduksi remodeling tulang pada cacat tulang besar. Senyawa yang evaluasi adalah raloxifene, simvastatin, dexamethasone, risedronate, ibandronate, asam zoledronic, asam askorbat, alendronat, dan β-gliserofosfat, sedangkan protein target yang digunakan adalah RET, FGFR1, KIT, PDGFRA, VEGFR1, dan VEGFR2. Chem3D versi 15.0.0.106 digunakan dalam menyiapkan ligan, dan AutoDockTools versi 1.5.6 digunakan untuk mengilustrasikan protein target, sedangkan molecular docking digunakan menunjukkan prognosis kelangsungan hidup sel tumor.

Dari Sembilan senyawa osteogenic yang diuji menunjukkan bahwa raloxifene, simvastatin, dan deksametason merupakan tiga kandidat yang menjanjikan sebagai inhibitor multitarget untuk osteosarcoma. Ini didasarkan pada  afinitas dan interaksi molekuler dengan target protein. Raloxifene memiliki afinitas pengikatan −10.0, −7.9, −9.4, −8.4, −9.3, dan −9.0 kkal mol−1 pada RET, FGFR1, KIT, PDGFRA, VEGFR1, dan VEGFR2, masing-masing. Simvastatin memiliki afinitas pengikatan −9.2, −7.8, −8.3, −7.2, −9.1, dan −8.3 kkal mol−1, masing-masing protein. Selain itu, deksametason memiliki afinitas pengikatan −6.9, −7.2, −8.0, −8.3, −9.1, dan −8.4 kkal mol−1 pada masing-masing target. Jenis interaksi yang paling banyak terbentuk adalah ikatan hidrofobik dan hidrogen. Berdasarkan penelitian kami dapat disimpulkan bahwa raloxifene, simvastatin, dan dexamethasone mempunyai potensi sebagai inhibitor multitarget untuk menekan pertumbuhan osteosarcoma dan  menginduksi remodeling tulang pada bagian yang mengalami kerusakan.

Penulis: Junaidi Khotib

Laman: https://www.japtr.org/aboutus.asp

Judul: Computational Approach in Searching for Dual Action Multi-target Inhibitors for Osteosarcoma”