Perkembangan ilmu pengetahuan dalam pengobatan karsinoma semakin pesat, dibuktikan dengan adanya targeted therapy, yaitu pengobatan yang secara spesifik mengidentifikasi dan menargetkan sel karsinoma. Salah satu targeted therapy yang mulai berkembang adalah pengobatan yang berfokus pada fusi NTRK. Penemuan fusi NTRK pada beberapa jenis karsinoma dapat dijadikan sebagai dasar pengembangan pengobatan untuk karsinoma.
NTRK inhibitor dirancang untuk secara khusus memblokir aktivitas abnormal protein fusi yang dihasilkan dari fusi gen NTRK. Dengan demikian, mereka mengganggu jalur sinyal yang mendorong pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel karsinoma, yang pada akhirnya menghambat perkembangan tumor. Beberapa obat golongan NTRK inhibitor telah diteliti dan dibuktikan memiliki dampak yang signifikan terhadap keberhasilan pengobatan karsinoma.
Studi yang dijalankan oleh Drilon menunjukkan bahwa 75% pasien karsinoma merespon pengobatan larotrectinib (salah satu obat golongan NTRK inhibitor) dan 55% pasien tidak menunjukkan progresi karsinoma. Pengobatan dengan NTRK inhibitor merupakan perawatan yang sangat efektif untuk pasien karsinoma dengan fusi NTRK, bahkan menghasilkan penyusutan tumor yang signifikan dan kondisi klinis yang lebih baik.
Karsinoma atau kanker dengan perubahan genetik berupa fusi NTRK cukup jarang ditemukan dan memiliki prevalensi yang berbeda pada setiap jenis karsinoma. Fusi NTRK ditemukan pada jenis karsinoma yang bermacam-macam, antara lain karsinoma pediatric, sarkoma, dan tumor solid pada dewasa, yaitu karsinoma non-small cell, kolorektal, dan tiroid.
Fusi ini memiliki karakteristik yang khas dalam distribusinya, yaitu prevalensi tinggi pada karsinoma yang jarang ditemukan, tetapi rendah pada karsinoma yang sering terjadi. Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Marchetti et al., fusi NTRK pada dewasa memiliki prevalensi tinggi pada karsinoma kelenjar saliva, (2.43%), jaringan lunak (1.27%), dan tiroid (1.25%).
Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh O’Haire et al., prevalensi fusi NTRK tinggi pada karsinoma yang jarang terjadi, seperti infantile fibrosarcoma (70.37%), karsinoma sekretori pada payudara (90.91%) dan karsinoma sekretori pada kelenjar ludah (range 83.33–89.66%). Oleh karena angka kejadian fusi NTRK sangat bervariasi, diperlukan pemeriksaan khusus dan spesifik untuk mengenali fusi NTRK pada karsinoma.
Fusi NTRK mengacu pada perubahan gen dimana segmen gen NTRK menjadi terhubung dan menyatu dengan gen lain karena penyusunan ulang kromosom. Fusi ini dapat menghasilkan protein abnormal yang dapat mendorong pertumbuhan dan perkembangan sel karsinoma. Protein fusi ini mengaktifkan jalur persinyalan yang dapat mengakibatkan proliferasi, kelangsungan kehidupan, dan perkembangan tumor. Oleh karena itu, fusi NTRK disebut sebagai oncogenic driver karena berkontribusi dalam inisiasi dan pemeliharaan tumor.
Kehidupan sel karsinoma bergantung penuh pada jalur persinyalan yang diaktifkan oleh fusi NTRK. Berbeda dengan fusi NTRK, mutasi NTRK adalah perubahan urutan DNA, yaitu substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Walaupun mutasi NTRK dapat mengubah fungsi reseptor NTRK, mutasi ini tidak selalu berhubungan dengan kejadian onkogenik.
Bahkan, pada banyak kasus, mutasi NTRK tidak cukup poten untuk menginisiasi perkembangan karsinoma dan bukan menjadi penyebab primer dalam suatu penyakit karsinoma. Selain itu, pasien dengan mutasi NTRK biasanya tidak merespon baik pada terapi yang menargetkan NTRK. Bahkan, beberapa karsinoma dengan mutasi NTRK resisten terhadap pengobatan NTRK inhibitor.
Sebaliknya, karsinoma dengan fusi NTRK cenderung lebih responsif terhadap NTRK inhibitor karena keterlibatan langsung protein fusi dalam mendorong keganasan. Pasien dengan fusi NTRK dapat memperoleh manfaat dari terapi yang ditargetkan dengan NTRK inhibitor, sementara mereka dengan mutasi titik NTRK cenderung tidak menanggapi pengobatan tersebut. Jadi, tidak semua perubahan genetik NTRK dapat berakhir menjadi karsinoma dan merespons terapi bertarget spesifik seperti NTRK inhibitor.
Fusi NTRK pada beberapa karsinoma, salah satunya karsinoma tiroid memiliki angka kejadian yang tinggi pada kondisi tertentu. Oleh karena itu, deteksi fusi NTRK dapat dilakukan pada beberapa kondisi tersebut. Deteksi fusi NTRK dapat dilakukan pada karsinoma tiroid yang kambuh dan tidak dapat sembuh walaupun sudah dioperasi.
Sebuah studi membuktikan bahwa pasien karsinoma tiroid dengan sifat tersebut ternyata terdeteksi memiliki fusi NTRK. Setelah diterapi menggunakan NTRK inhibitor, pasien-pasien tersebut menunjukkan hasil klinis yang lebih baik. Fusi NTRK juga dapat ditemukan pada karsinoma yang invasif atau mengalami metastasis karena adanya fusi NTRK membuat karsinoma menjadi lebih agresif. Selain itu, berdasarkan beberapa penelitian, pasien yang resisten terhadap pengobatan Yodium radioaktif (Radioactive Iodine) dan pada karsinoma tiroid terdiferensiasi baik memiliki prevalensi fusi NTRK yang cukup tinggi.
Dari penjelasan di atas, dapat disimpulkan bahwa fusi NTRK sering ditemukan pada karsinoma tiroid yang mengalami kekambuhan dan tidak dapat dioperasi, bermetastasis, resisten terhadap pengobatan RAI, dan pada karsinoma yang invasif. Hal ini terjadi karena karsinoma dengan fusi NTRK pada umumnya memiliki sifat agresif secara klinis dengan tingkat metastasis yang tinggi dan kebanyakan tidak responsif terhadap beberapa perawatan standar. Untuk itu, penting untuk melakukan pemeriksaan fusi NTRK pada kondisi tersebut untuk memulai pengobatan yang tepat bagi pasien.
Penulis: Dr. Willy Sandhika, dr., M.Si, SpPA(K)
Artikel ilmiah populer ini diambil dari artikel jurnal dengan judul: NTRK-fusion detection in thyroid and salivary gland cancer offers a targeted therapy with NTRK-inhibitor dengan penulis Hana Evangelin Prayogo dan Willy Sandhika yang telah diterbitkan pada GSC Biological and Pharmaeutical Science, volume 25, no.1, bulan Oktober 2023, halaman 131–137. https://gsconlinepress.com/journals/gscbps/content/ntrk-fusion-detection-thyroid-and-salivary-gland-cancer-offers-targeted-therapy-ntrk
