Tromboemboli merupakan salah satu manifestasi klinis COVID-19 yang penting dan merupakan faktor yang dapat mempengaruhi morbiditas dan mortalitas pada COVID-19. Meta-analisis terhadap 102 penelitian yang melibatkan 60.503 pasien juga melaporkan kejadian tromboemboli vena dan arteri terkait COVID-19 masing-masing mencapai 14,7% dan 3,9%. Selain itu, rata-rata angka prevalensi tromboemboli vena berupa DVT dan PE dilaporkan masing-masing sebesar 11,2% dan 7,8%, sedangkan tromboemboli arteri didominasi oleh sindrom koroner akut (1,6%) dan stroke (0,9%). Mirip dengan penelitian lain, kejadian tromboemboli vena meningkat lebih dari 2,5 kali lipat pada pasien COVID-19 yang memerlukan perawatan di unit perawatan intensif.

Pasien COVID-19 dengan komplikasi tromboemboli vena cenderung memiliki risiko kematian lebih tinggi (4,42 kali lebih tinggi pada pasien yang tidak dirawat di rumah sakit dan 1,63 kali lebih tinggi pada pasien yang dirawat di rumah sakit); Sementara itu, pasien COVID-19 dengan tromboemboli arteri yang menjalani perawatan di rumah sakit memiliki risiko kematian 1,93 kali lebih tinggi, dan bagi mereka yang tidak dirawat di rumah sakit, risiko kematiannya meningkat hingga 3,16 kali lebih tinggi dibandingkan pasien COVID-19 tanpa komplikasi tromboemboli arteri.

Koagulopati pada Infeksi COVID-19

Koagulopati adalah salah satu manifestasi klinis utama COVID-19. Beberapa mekanisme terlibat dalam patogenesis komplikasi ini, termasuk cedera endotel, respons hiperinflamasi dan badai sitokin, aktivasi komplemen, fagosit mononuklear, pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET), dan hipoksia jaringan.

Cedera dan Disfungsi Endotel

Pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dilaporkan mengalami peningkatan kadar IL-6, IL-1β, interferon (IFN)-γ, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), macrophage inflammatory protein (MIP), dan IP10 ( CXCL10). Sitokin proinflamasi ini dapat mengganggu fungsi dan integritas endotel, menyebabkan pelepasan faktor von Willebrand (vWF); peningkatan regulasi molekul adhesi, seperti molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1), integrin αvβ3, dan selektin P dan E; dan produksi sitokin dan kemokin endotel. Selain itu, SARS-CoV-2 juga dapat menginfeksi sel perisit yang berperan dalam homeostasis vaskular dan pengaturan proses inflamasi. Akibatnya, peradangan pada endotel (yaitu endotelitis) dapat terjadi.

Studi otopsi sebelumnya menunjukkan bahwa, pada pasien yang meninggal karena COVID-19, terdapat cedera endotel yang disertai trombosis dan mikroangiopati yang luas. Laporan lain dari Italia juga mengonfirmasi bahwa pasien COVID-19 mengalami peningkatan jumlah sel endotel yang bersirkulasi, dengan peningkatan kadar ICAM1 terlarut (sICAM1) dan sVCAM1 dalam plasma, yang mengindikasikan terjadinya disfungsi endotel pada infeksi COVID-19.

Respon Hiperinflamasi dan Badai Sitokin

Pelepasan sitokin yang berlebihan dapat menyebabkan trombosis melalui berbagai mekanisme, termasuk aktivasi monosit, neutrofil, dan endotel, yang semuanya memfasilitasi keadaan protrombotik. IL-1α berperan dalam trombosis dengan menyebabkan peningkatan waktu lisis bekuan darah, meningkatkan aktivitas trombosit, dan mengaktifkan sel endotel. Ekspresi IL-1α oleh sel endotel menyebabkan perekrutan granulosit dan trombosis.

Aktivasi Fagosit Mononuklear, Komplemen, dan NET

Setelah komponen virus dikenali melalui PRR, monosit dan mikrovesikel yang dihasilkan oleh monosit menghadirkan faktor jaringan teraktivasi (TF) pada permukaannya dan melepaskannya di lokasi lokalisasi patogen, sehingga mengaktifkan jalur koagulasi ekstrinsik. Selain itu, patogen juga merangsang aktivasi protein 3 yang mengandung domain NOD-, LRR-, dan pyrin (NLRP3) dalam monosit dan/atau makrofag, yang menyebabkan pelepasan sitokin proinflamasi, seperti interleukin-1β (IL-1β). ) dan IL-18. Neutrofil kemudian direkrut dan berkontribusi pada proses ini melalui pelepasan NET, yang secara langsung mengaktifkan faktor XII (faktor Hageman).

Hipoksia Jaringan

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa respons vaskular terhadap hipoksia dikendalikan oleh faktor transkripsi yang diinduksi hipoksia (HIFs). HIF, termasuk HIF-1α, diketahui memicu trombosis melalui plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 dan TF.

Penanda Diagnostik Trombosis pada Pasien COVID-19

Jumlah Trombosit dan Fraksi Trombosit Imatur.

Konsensus yang dikeluarkan oleh International COVID-19 Thrombosis Biomarkers Colloquium menyatakan bahwa jumlah trombosit dapat digunakan untuk menentukan prognosis COVID-19. Jumlah trombosit yang rendah mungkin mencerminkan prognosis yang lebih buruk. International Society of Thrombosis and Hemostasis dalam laporan sementara tahun 2020 menyatakan bahwa tren penurunan jumlah trombosit dari waktu ke waktu pada pasien COVID-19 mungkin mengindikasikan memburuknya status trombotik. Sebaliknya, peningkatan trombositopenia pada pasien COVID-19 juga dapat mencerminkan perbaikan klinis pada penyakit tersebut.

Jumlah atau fraksi trombosit yang belum matang (IPF, atau reticulated platelet) juga dapat digunakan untuk menentukan risiko perlunya perawatan intensif pada pasien yang terinfeksi COVID-19. Ada kecenderungan peningkatan IPF yang signifikan pada pasien COVID-19.

D-Dimer.

Pada COVID-19, sering terjadi peningkatan konsentrasi D-dimer serum yang mengindikasikan terjadinya trombosis pada jaringan pembuluh darah paru dan fibrinolisis. Peningkatan D-dimer yang signifikan pada COVID-19 tidak hanya mencerminkan aktivitas koagulasi akibat viremia dan badai sitokin, tetapi juga akibat superinfeksi dan disfungsi organ.

Peningkatan kadar D-dimer dari waktu ke waktu juga dapat menunjukkan tingkat keparahan infeksi COVID-19 yang progresif dan dapat digunakan sebagai penanda perlunya penanganan COVID-19 yang lebih agresif. Selain bermanfaat sebagai penanda keparahan penyakit, D-dimer juga dapat digunakan untuk memprediksi terjadinya komplikasi tromboemboli vena dan arteri pada infeksi COVID-19.

Faktor Von Willebrand.

Kadar antigen vWF terlarut dan trombomodulin berhubungan positif dengan angka kematian pasien COVID-19. Oleh karena itu, berdasarkan hasil penelitian sebelumnya, konsensus International COVID-19 Thrombosis Biomarkers Colloquium menyimpulkan bahwa vWF dan rasio antigen vWF terhadap ADAMTS13 mempunyai manfaat untuk menentukan prognosis tromboemboli pada COVID-19 namun kurang optimal untuk memprediksi. risiko trombosis.

Tes Viskoelastik dan Tromboelastografi.

Konsensus Kolokium Biomarker Trombosis COVID-19 Internasional menyimpulkan bahwa uji viskoelastik sebagai penanda koagulasi dan fibrinolisis mungkin berguna dalam menentukan prognosis trombosis terkait COVID-19. Data awal mendukung penggunaan TEG untuk mempersonalisasi terapi antiplatelet atau antitrombotik guna meningkatkan hasil, namun diperlukan lebih banyak data sebelum dapat diterapkan dalam praktik klinis rutin.

Antibodi Antifosfolipid.

Hingga saat ini, kontribusi APL terhadap koagulopati terkait COVID-19 masih belum jelas. Sebagian besar penelitian melaporkan adanya satu atau lebih penanda APL, namun belum dapat dipastikan apakah terdapat korelasi dengan proses trombotik atau koagulopati.

Penatalaksanaan Trombosis pada COVID-19

Antikoagulasi

National Institute of Health (NIH) merilis pedoman pengobatan untuk terapi antitrombotik pada pasien dengan COVID-19 dan juga merekomendasikan terapi antikoagulan pada pasien COVID-19 dengan kecurigaan tinggi terhadap penyakit tromboemboli jika diagnosis konfirmasi tidak dapat dilakukan. Heparin diketahui tidak hanya menghambat pembekuan darah melalui penghambatan faktor Xa atau trombin melalui pengikatannya dengan antitrombin tetapi juga dilaporkan memiliki efek pleiotropik, seperti efek antiinflamasi, akibat pembentukan ikatan dengan pola molekuler yang terkait dengan bahaya (DAMP), seperti kelompok mobilitas tinggi kotak 1 (HMGB-1), dan sitokin proinflamasi serta efek penghambatan SARS-CoV-2 pada pengikatannya ke sel inang dalam penelitian in vitro.

Aktivator Plasminogen Jaringan (tPA)

Serangkaian kasus melaporkan efek tPA pada pasien COVID-19 dengan ARDS dan gagal napas serta melaporkan peningkatan awal dalam rasio oksigen tekanan parsial yang diilhami terhadap oksigen fraksional (PaO2/FiO2). Selain itu, potensi manfaat tPA dibayangi oleh risiko perdarahan besar yang signifikan. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk mengevaluasi efek tPA pada pasien COVID-19, khususnya pada pasien dengan komplikasi tromboemboli vaskular.

Terapi Potensial Lainnya

Banyaknya mediator, sitokin, kemokin, dan molekul yang terlibat dalam patogenesis trombosis pada COVID-19 memberikan ruang potensial bagi terapi baru yang lebih efektif untuk mengatasi komplikasi tromboemboli pada pasien yang terinfeksi COVID-19. Misalnya, beberapa terapi dengan efek antiplatelet, termasuk dipyridamole dan nafamostat, saat ini sedang dievaluasi potensinya dalam mengurangi keparahan COVID-19.

Penulis: Prof. Dr. Gatot Soegiarto, dr., Sp.PD, K-AI

Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:

Sutanto, H.; Soegiarto, G. Risk of Thrombosis during and after a SARS-CoV-2 Infection: Pathogenesis, Diagnostic Approach, and Management. Hematol. Rep. 2023, 15, 225–243. https://doi.org/10.3390/hematolrep15020024