Penyakit kanker dan diabetes melitus masih menjadi masalah kesehatan global. Kanker menduduki posisi kedua sebagai penyebab kematian. Jumlah kematian akibat kanker diprediksi akan meningkat seiring pula dengan biaya ekonomi yang harus dikeluarkan, yang jumlahnya kurang lebih 19% lebih tinggi dibanding biaya ekonomi yang dikeluarkan untuk penyakit jantung. Berbagai usaha pengembangan perawatan penyakit kanker terus dilakukan, akan tetapi terhalangi karena terjadinya komplikasi dan kekambuhan. Salah satu metode terapi kanker adalah kemoterapi, yaitu terapi menggunakan bahan kimia (obat) yang bersifat sebagai agen sitotoksik dan berfungsi untuk membunuh sel kanker. Akan tetapi, penggunaan obat kanker seringkali diikuti oleh adanya efek samping seperti mual dan muntah, rambut rontok, dan lain-lain. Berkaitan dengan tata kelola terapi kanker, penggunaan obat antikanker yang bekerja melalui mekanisme apoptosis (mekanisme bunuh diri sel kanker) jauh lebih disukai karena akan mempermudah perawatan lanjutan
Sampai saat ini, diabetes mellitus dikelompokkan sebagai masalah kesehatan dunia karena selalu terjadi peningkatan jumlah kasus dan kematian yang disebabkannya. Prevalensi diabetes pada tahun 2022 diperkirakan sebesar 536,6 juta orang, sedangkan estimasi prevalensi pada tahun 2045 menjadi 738,2 juta orang. Terdapat 2 jenis penyakit diabetes, yaitu diabetes tipe-1 (insulin dependent diabetes) dan tipe-2 (non-insulin dependent). Secara umum diabetes mellitus disebabkan oleh gangguan metabolism karbohidrat, protein, dan lemak karena adanya gangguan sekresi insulin atau ketidakmampuan aktivitas insulin baik secara parsial atau total. Patofisiologis sentral penyakit diabetes adalah sel β-pankreas dan insulin sebagai produk sekresinya.
Terjadinya hiperglikemia dalam jangka panjang akan mengakibatkan tingginya level glukosa darah yang tidak terkontrol, disertai dengan pembentukan produk glikasi non-enzimatis yang beracun pada berbagai jaringan tubuh sehingga menyebabkan komplikasi. Selain itu, kondisi hiperglikemia dalam jangka panjang akan memicu terjadinya autooksidasi glukosa dan produksi radikal bebas berlebih. Enzim α-glucosidase merupakan salah satu enzim utama yang berperan pada metabolism polisakarida dan disakarida menjadi glukosa. Oleh sebab itu, enzim α-glucosidase ini sering dijadikan target dalam mendesain senyawa antidiabetes. Senyawa yang sering digunakan pada terapi diabetes adalah yang memiliki struktur molekul mimic karbohidrat seperti acarbose atau vogliobose. Kelemahan dari senyawa-senyawa ini adalah jalur proses produksinya yang cukup panjang baik yang berasal dari reaktan berbasis gula atau non-gula. Sedangkan pada beberapa senyawa anti-diabetes berbasis non-karbohidrat kadang-kadang teramati adanya efek samping permasalahan pada hati.
Berdasarkan permasalahan yang telah dijelaskan, maka didesain dan disintesis senyawa turunan dihidrotetrazolopirimidin yang memiliki aktivitas antikanker dan antidiabetes. Senyawa turunan dihidropirimidin dapat disintesis menggunakan reaksi multi-komponen Biginelli, suatu proses reaksi yang sederhana dengan pereaksi yang mudah diperoleh. Senyawa-senyawa turunan dihidropirimidin dikenal memiliki berbagai aktivitas seperti antikanker, antimikroba, hipoglikemia, antioksidan, dan sebagai inhibitor virus HIV.
Dalam penelitian ini kami mensintesis berbagai senyawa turunan dihidrotetrazolopirimidin melalui reaksi Biginelli, menggunakan pereaksi etilasetoasetat, 5-amino tetrazole, dan berbagai turunan benzaldehida. Produk reaksi yang dihasilkan selanjutnya diuji aktivitas antikankernya terhadap kultur sel kanker payudara (4T1) dan sel kanker serviks (HeLa). Mekansime aktivitas apoptosis dan analisis siklus sel dari senyawa kanker yang potensial diuji menggunakan instrumen flow cytometer.
Aktivitas antidiabetes senyawa yang disintesis diuji berdasarkan kemampuannya untuk menginhibisi aktivitas enzim glukosidase. Sebagai senyawa pembanding digunakan kuersetin. Secara umum, pada konsentrasi 10 mg/ml, semua senyawa yang disintesis menunjukkan aktivitas inhibisi yang lebih baik dibanding kuersetin. Selanjutnya senyawa 1, 3, 4, dan 5 menunjukkan aktivitas inhibisi terhadap maltase yang lebih baik dibanding kuersetin, sedangkan senyawa 2 dan 5 menunjukkan aktivitas inhibisi terhadap sukrase yang lebih baik dibanding kuersetin.
Walaupun dari penelitian ini belum dihasilkan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker yang lebih baik dibandingkan dengan senyawa pembanding (doksorubisin) akan tetapi senyawa yang berhasil disintesis dapat dikembangkan lebih lanjut untuk meningkatkan aktivitas antikankernya. Berkaitan dengan aktivitas antidiabetes, senyawa yang berhasil disintesis memperlihatkan aktivitas yang lebih baik dibandingkan dengan senyawa pembanding kuersetin. Penelitian yang telah dilakukan ini masih merupakan penelitian dasar yang masih harus dilanjutkan dengan uji in vivo, uji toksisitas akut dan kronis, serta uji klinik.
Penulis: Hery Suwito
Link Jurnal: https://scholar.unair.ac.id/en/publications/synthesis-of-dihydrotetrazolopyrimidine-derivatives-as-anticancer
