Kanker telah menjadi perhatian utama dunia dengan prevalensi yang terus meningkat dan tingkat mortalitas yang sangat tinggi. Hal ini terlepas dari berbagai macam penelitian dan penatalaksanaan terapi melibatkan teknologi maju telah dikembangkan dalam rangka menangani kanker. Kanker masih menjadi fokus utama penelitian dunia untuk mendalami patofisiologi, karakter dan kompleksitas munculnya penyakit neoplasma ini demi merumuskan strategi-strategi baru dalam penanganannya.
Sejak lama, stres oksidatif dihubungkan dengan awal bermulanya maupun faktor yang mempercepat progresifitas berbagai penyakit. Stres oksidatif yang dialami sel-sel dalam tubuh manusia terbukti memegang peran krusial dalam proses awal maupun lanjutan kerusakan DNA dan ketidakstabilan genom dan epigenetik, yang mana sangat berhubungan dengan perkembangan tumor dalam tubuh. Hubungan stres oksidatif dan dampak antioksidan pada kanker telah banyak diungkap oleh penelitian dan kajian bahkan sejak setengah abad lalu. Pemahaman mendalam terkait bagaimana stres oksidatif mempengaruhi persinyalan seluler yang mengarah pada fase awal dan lanjutan tumbuhnya sel kanker terus menerus digali dan dipercaya memegang peran penting dalam pengembangan terapi ataupun pencegahan kanker. Perkembangan terkini mengenai hubungan antara stres oksidatif dan kanker diulas dalam review oleh Bouyahya et al, 2024.
Stres oksidatif dikenal sebagai proses pembentukan senyawa reaktif oksigen (reactive oxygen species, ROS) yang menstimulasi berbagai proses di dalam sel tubuh manusia termasuk menginduksi kerusakan sel, respon inflamasi hingga kerusakan genetika. ROS dapat muncul melalui berbagai sumber baik secara endogen di dalam sel tubuh maupun secara eksogen dari luar atau lingkungan. Secara eksogen, ROS dapat diinduksi polutan atau bahan kimia tertentu seperti kemoterapi atau alkohol, senyawa racun atau xenobiotik, maupun radiasi. Secara alamiah, dari dalam sel-sel tubuh manusia, memungkinkan terjadi produksi ROS yang meningkat. Khususnya pada kondisi iskemia, induksi sistem imun, infeksi, stres psikologis, proses penuaan dan terutama kanker.
Stres oksidatif ditengarai dengan meningkatnya ROS yang berinteraksi dengan makromolekul seperti protein intrasel, RNA dan DNA. Dampak pada material genetik antara lain, ROS mampu berinteraksi dengan basa nitrogen maupun gugus rangka gula-fosfat dari DNA yang dapat menyebabkan mutasi, pemutusan rantai bahkan hingga abnormalitas pada kromosom. Kerusakan tersebut mampu menyebabkan abnormalitas regulasi siklus sel, survival, apoptosis dan sistem perbaikan DNA. Pada akhirnya onkogen (faktor-faktor pencetus persinyalan kanker) akan diaktifkan dan gen penekan tumor di-inaktifkan sehingga berujung pada tumbuhnya sel kanker.
Dalam review oleh Bouyahya et al., beberapa persinyalan intraseluler yang menjembatani dampak buruk ROS hingga menginduksi tumbuhnya sel kanker dikaji secara mendalam, antara lain pengaruh tingginya level ROS pada aktivasi beberapa jalur penentu proliferasi, survival dan migrasi seperti protein tirosine kinase (PTK), MAPK, HIF-1 dan PI3K/Akt. Atau pengaruhnya pada jalur penentu respon inflamasi NF-kappa-B. Selain itu, ROS dapat memberikan dampak disruptif pada aktifitas sel secara epigenetik
Dampak epigenetika berarti dampak yang ditimbulkan ROS pada ekspresi protein sel tidak langsung berasal dari mutasi atau perubahan genetika. Namun lebih berupa merubah kemampuan rantai DNA untuk bertranskripsi membentuk RNA, cikal bakal protein-protein yang penting dalam aktifitas seluler. Bouyahya et al, mengkaji hubungan tingginya ROS terhadap faktor epigenetik seperti metilasi DNA maupun modifikasi histon. Selain itu, ROS juga mampu mempengaruhi produksi non-coding RNA, microRNA atau miRNA. miRNA merupakan sekuens komplementer RNA pendek yang pada perkembangan terkini banyak dilaporkan memberikan dampak represi atau kendali pada proses translasi atau produksi protein.
Tubuh manusia pada dasarnya memiliki sistem pertahanan yang mengendalikan jumlah ROS di dalam jaringan. Sistem anti stres oksidatif ini secara endogen dapat diwakili oleh aktifitas beberapa enzim seluler seperti katalase (CAT), superoksid dismutase (SOD), glutation peroxidase (GPx) dan lain-lain.
Selain itu, perkembangan ilmu pengetahuan menguak fakta senyawa-senyawa yang secara struktur kimia berpotensi sebagai antioksidan dan direkomendasikan sebagai suplemen kesehatan untuk menekan dampak ROS pada tubuh manusia. Bouyahya et al., menjabarkan beberapa senyawa bahan alam yang dalam penelitian 2 dekade terakhir menjadi primadona dalam pengembangan obat baru melalui dampak uniknya pada ekspresi protein/enzim anti stres oksidatif.
Senyawa-senyawa ini merupakan bahan aktif farmasi yang prospektif dikembangkan bukan hanya karena sifat reduktornya. Namun lebih jauh, kemampuannya dalam meningkatkan ekspresi protein dan enzim antioksidan endogen sel-sel tubuh. Terlebih beberapa senyawa telah menunjukkan endpoint effect pada peningkatan apoptosis sel kanker. Selain curcumin, quercetin, resveratrol, rutin dan chatecin yang telah banyak dikenal kalangan akademisi dan tenaga medis, golongan asam fenolat seperti asam kafeat, asam p-coumarat, asam ferulat, asam galat, asam rosmarinat, asam vanilat, golongan terpenoid seperti kamper, carvacrol, citral, geraniol, dan flavonoid lain seperti apigenin, hesperetin menunjukkan kemampuan booster pada ekspresi antioksidan enzimatik endogen, SOD dan CAT, serta antioksidan non-enzimatik seperti GPx dan GSH.
Secara umum, kajian lengkap tersebut telah memaparkan bukti-bukti potensi senyawa bioaktif alami dalam menghambat pertumbuhan sel kanker pada tingkat seluler dan molekuler. Bahkan beberapa diantaranya tidak lagi sebagai champion pada hasil-hasil pengujian non klinik. Namun sudah diujikan pada pasien secara terbatas pada berbagai jenis penyakit non-kanker. Beberapa senyawa bioaktif ini diketahui memiliki pola mekanisme kerja yang khusus yang memungkinkan mereka untuk digunakan sebagai adjuvant atau tambahan terapi kanker. Hal ini memberi ruang pada investigasi mendalam untuk mengoptimalkan potensi bahan aktif farmasi yang melimpah ini untuk kemaslahatan umat manusia khususnya tertuju pada pengatasan kanker.
Penulis: Chrismawan Ardianto, PhD., Apt
Baca juga: Ekspresi Keluarga gen MAGE A pada Pasien Kanker Paru
