Kanker adalah penyebab utama kematian global. Prevalensi kejadian kanker yang semakin meningkat menjadi tantangan bagi dunia kesehatan karena memberikan beban fisik, emosional, dan finansial yang signifikan pada individu, keluarga, komunitas, dan sistem layanan kesehatan. P53, yang dikenal sebagai komponen pertahanan dalam melawan kanker, berfungsi sebagai faktor transkripsi yang mengatur ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam apoptosis, regulasi siklus sel, diferensiasi, dan perbaikan DNA. Berkebalikan dengan P53, MDM2 (murine double minute 2) memainkan peran sentral dalam menghambat fungsi p53. MDM2 yang membentuk ikatan dengan p53 dapat menghambat fungsi p53 dalam melawan kanker sehingga inaktivasi p53 dan peningkatan kadar MDM2 telah dikaitkan dengan perkembangan kanker. Oleh karena itu, penghambatan interaksi p53-MDM2 merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk memulihkan fungsi p53 sebagai pertahanan terhadap kanker.
Aucklandia costus Falc. atau Saussurea lappa (Decne.) C.B. Clarke merupakan tanaman obat yang memiliki banyak efek terapeutik tanpa banyak efek samping. Beberapa aktivitas terapeutik A. costus di antaranya antikanker, antijamur, antidiabetes, anthelmintik, antitumor, antiulcer, antimikroba, imunostimulan, antiinflamasi, dan antihepatotoksik. Berhubungan dengan antikanker, penelitian telah menunjukkan aktivitas antikanker A. costus pada berbagai jenis sel kanker, termasuk HepG2, sel kanker payudara, dan kanker usus besar manusia. Akibatnya, A. costus muncul sebagai kandidat utama untuk pengembangan obat antikanker yang efektif dan aman.
Terpenoid merupakan salah satu komponen utama A. costus. Terpenoid telah menunjukkan sifat antikanker, dan beberapa di antaranya dapat bertindak sebagai antagonis interaksi p53-MDM2. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian untuk melihat apakah terpenoid lain yang merupakan kandungan utama yang terkandung dalam ekstrak A. costus yaitu costunolide, dehydrocostus lactone, lappadilactone, dan cynaropicrin juga memiliki sifat inhibitor terhadap MDM2. Keempat senyawa tersebut telah dilaporkan memiliki sifat antikanker. Costunolide dan dehydrocostus lactone dilaporkan menunjukkan sitotoksisitas yang sangat selektif dan nyata terhadap kanker payudara, leukemia, dan sebagainya. Lappadilactone menunjukkan sitotoksisitas yang kuat terhadap berbagai lini sel kanker manusia. Cynaropicrin telah dilaporkan menghambat invasi, migrasi, dan metastasis kanker leukemia. Oleh karena itu, costunolide, lappadilactone, dehydrocostus lactone, dan cynaropicrin merupakan kandidat yang menjanjikan untuk terapi kanker.
Penelitian ini kami lakukan secara in silico dimana in silico merupakan uji yang tidak melibatkan sel ataupun hewan coba bahkan manusia. Uji ini dilakukan menggunakan simulasi secara digital untuk memprediksi aktivitas antikanker dari senyawa uji. Struktur MDM2 dikenal dan ditemukan dalam suatu struktur yang disebut 4HG7. Kemudian dilakukan uji untuk melihat apakah keempat senyawa uji dapat membentuk ikatan dengan MDM2. Ikatan inhibitor dengan MDM2 akan membuat MDM2 tidak bisa berikatan dengan p53 sehingga p53 dapat menjalankan fungsi sebagai pertahanan terhadap kanker. Dari keempat senyawa yang diuji, lappadilactone muncul sebagai kandidat yang paling menjanjikan untuk inhibitor MDM2
dengan aktivitas farmakokinetik yang baik, seperti penyerapan usus yang tinggi dan tidak memiliki efek mutagenik atau hepatotoksik. Lappadilactone menunjukkan energi pengikatan terbaik, melampaui ligan asli MDM2 dan ligan control (temozolomide). Hal ini menandakan bahwa lappadilactone dapat membangun hubungan yang lebih kuat dan stabil dengan situs aktif protein MDM2 dibandingkan dengan ligan asli dan kontrol. Senyawa uji lainnya seperti costunolide, dehydrocostus lactone, dan cynaropicrin juga menunjukkan nilai energi pengikatan yang baik. Meskipun ikatan yang terbentuk kurang kuat dibandingkan ligan asli MDM2, namun ikatan tersebut masih lebih kuat dibandingkan ikatan ligan control terhadap MDM2.
Uji yang kami lakukan juga meliputi penilaian sifat farmakokinetik senyawa uji. Analisis komprehensif profil farmakokinetik senyawa A. costus menyoroti karakteristik penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya. Berdasarkan uji farmakokinetik, baik costunolide, lappadilactone, maupun dehydrocostus lactone, tidak menunjukkan toksisitas AMES. Hal ini berarti mereka tidak memiliki potensi mutagenik dalam sel bakteri. Namun, cynaropicrin memberikan hasil positif dalam uji toksisitas AMES, menunjukkan potensi sifat mutagenik. Di sisi lain, tidak ada ligan yang menunjukkan hepatotoksisitas, yang menunjukkan profil keamanan yang baik dalam hal toksisitas liver. Penelitian lebih lanjut, baik secara in vitro maupun in vivo, diperlukan untuk memvalidasi temuan ini dan memastikan kesesuaiannya untuk aplikasi terapeutik.
Penulis : Prof. Dr. Ira Arundina, drg., M.Si.
Link jurnal: https://jppres.com/jppres/pdf/vol12/jppres23.1910_12.4.748.pdf
Baca juga: Sudamala dan Anti Kanker
