Kanker telah menjadi isu kesehatan global yang besar. Pada 2022, sekitar 20 juta orang didiagnosis kanker dan 10 juta pasien meninggal dunia akibat kanker di seluruh dunia. Para ahli memperkirakan bahwa angka ini akan makin meningkat tajam pada 2050. Salah satu alasan mengapa kanker sulit diobati adalah kemampuan sel kanker untuk beradaptasi dan menjadi kebal terhadap obat-obat kemoterapi.
Peran mitokondria, suatu struktur dalam sel yang berperan dalam produksi energi, terhadap perkembangan kanker semakin banyak dipelajari. Hal ini disebabkan karena mitokondria memiliki materi genetiknya sendiri, yang disebut sebagai DNA mitokondrial atau mtDNA. Meski berukuran kecil, mtDNA berperan besar dalam utilisasi energi dan menjaga fungsi normal sel.
Suatu sel memiliki banyak mitokondria dan tiap mitokondria bisa memiliki banyak salinan mtDNA. Selain itu, mtDNA tidak memiliki histon yang memiliki fungsi pelindung maupun mekanisme perbaikan yang menjadi karakteristik DNA inti sel. Akibatnya, mtDNA lebih sering mengalami perubahan materi genetik atau mutasi. Bahkan, laju mutasinya bisa 100 kali lebih tinggi dari laju mutasi DNA inti sel. Hal ini meningkatkan peluang versi mtDNA yang ‘cacat’ diwariskan ketika sel membelah.
Seiring berjalannya waktu, perubahan genetik ini terakumulasi dan dapat mengganggu fungsi mitokondria. Protein yang diproduksi mungkin tidak berfungsi dengan baik. Mekanisme perpindahan elektron yang berperan dalam produksi energi pada sel normal dapat melemah atau berubah. Akibatnya, sel kanker memerlukan mekanisme lain agar ia dapat bertahan hidup, seperti dengan menumpuk kolesterol dalam mitokondria, yang mendukung pertumbuhan dan kemampuan sel kanker untuk menyebar.
Mitokondria juga berperan dalam mengontrol kematian sel (apoptosis). Dalam tubuh yang sehat, sel-sel yang rusak atau berperilaku abnormal dihilangkan melalui serangkaian mekanisme molekuler. Ketika mtDNA menjadi tidak stabil, sinyal yang memicu apoptosis melemah. Sel yang rusak yang seharusnya mengalami kematian sel dapat terus bertahan hidup. Ketahanan ini memungkinkan mutasi tambahan menumpuk baik pada mtDNA maupun DNA inti sel. Perubahan pada DNA inti sel, seperti insersi, delesi, rearanjemen, dan pola metilasi yang berubah, merupakan faktor utama dalam perkembangan tumor. Studi tentang kanker prostat mengungkapkan puluhan perubahan jumlah salinan dan penataan ulang pada DNA inti sel.
Selain melemahkan produksi energi dan mengganggu proses apoptosis, mutasi mtDNA meningkatkan konsentrasi reactive oxygen species (ROS). ROS adalah molekul reaktif yang mengandung oksigen, seperti superoksida dan radikal bebas hidroksil. ROS terbentuk secara alami dalam sel. Dalam jumlah kecil, ROS berperan sebagai alat persinyalan yang mampu memodifikasi protein, lemak, dan komponen sel lain. Namun, ketika mitokondria terganggu, ROS lebih banyak diproduksi yang menyebabkan sel mengalami stres oksidatif. Kondisi ini berpotensi memperparah kerusakan mtDNA dan mengganggu proses produksi energi normal.
Salah satu pendekatan untuk menekan pembentukan sel kanker adalah dengan mengembalikan sel tumor kembali sensitif terhadap sinyal-sinyal apoptosis. Terapi gen mitokondria melibatkan pembawa seperti DQAsomes. Partikel ini mirip dengan liposom yang sebelumnya digunakan untuk penghantaran DNA inti sel. DQAsomes bekerja dengan mengikat dan mengkondensasi DNA plasmid menjadi kompleks yang dapat masuk ke dalam sel melalui endositosis (proses pembentukan vesikel dalam sel untuk ‘melahap’ suatu struktur). Versi yang dimodifikasi seperti DQA80 memiliki penargetan mitokondria yang lebih baik. Para peneliti berhasil mengekspresikan konstruksi genetik buatan dalam mitokondria, yang dikonfirmasi dengan protein visualisasi pendar. Meskipun masih ada tantangan, terapi gen mitokondria suatu hari nanti mungkin memungkinkan koreksi mutasi mtDNA patogenik yang berkontribusi pada kanker.
Perkembangan lain adalah transplantasi mitokondria. Teknik ini melibatkan pengiriman mitokondria sehat ke dalam sel kanker secara langsung. Transplantasi mitokondira bekerja dengan memulihkan kapasitas respirasi dan metabolism oksidatif sel kanker. Pada model karsinoma hepatoseluler, mitokondria yang ditransplantasikan mengurangi aktivitas glikolisis, meningkatkan kadar protein proapoptotik, dan memperlambat pertumbuhan tumor. Selain itu, transplantasi mitokondria meningkatkan sensitivitas terhadap obat kemoterapi seperti doxorubicin dan paclitaxel. Namun, transplantasi mitokondria memiliki keterbatasan tersendiri. Sel tumor dapat secara alami bertukar mitokondria dengan sel-sel di sekitarnya. Fenomena ini berpotensi memperburuk resistensi terhadap kemoterapi. Meski begitu, transplantasi mitokondria unggul karena secara langsung mengatasi kerusakan mitokondria.
Seiring dengan berjalannya penelitian, mitokondria yang mulanya hanya dianggap sebagai produsen energi kini dianggap sebagai sruktur penentu keberlanjutan dan kematian sel. Strategi berbasis mitokondria menghadirkan terapi yang tidak hanya bekerja dengan menyerang DNA atau menghambat sinyal pertumbuhan, melainkan memperbaiki mekanisme produksi dan penggunaan energi yang memungkinkan sel kanker bertahan hidup.
Penulis: Chrismawan Ardianto, Ph.D.
Detail tulisan ini dapat dilihat di:
Hossain et al. (2025) pada Advances in Redox Research Vol 16 halaman 1219. https://scholar.unair.ac.id/en/publications/role-of-abnormal-mitochondrial-dna-in-cancer-a-review-of-molecula/
