Universitas Airlangga Official Website

Peranan Klotho FGF-23 pada Penyakit Pembuluh Darah

Ilustrasi pembuluh darah (sumber: pikiran-rakyat)

Pengapuran, kekakuan, dan penebalan dinding pembuluh darah merupakan proses yang terjadi sebagai respons terhadap peradangan kronis, cedera, atau penuaan. Terdapat beberapa mekanisme yang terlibat dalam proses pengapuran, kekakuan, dan penebalan dinding pembuluh darah. Pertama, pembentukan jaringan ikat dan penebalan otot terjadi pada lapisan tengah pembuluh darah. Kedua, penumpukan kalsium yang berkontribusi terhadap penyakit pembuluh darah. Ketiga, hilangnya kelenturan dinding pembuluh darah sebagai akibat dari kedua proses sebelumnya yang menyebabkan kekakuan pembuluh darah.

Proses berurutan ini dapat menyebabkan berbagai kejadian penyakit jantung dan pembuluh darah, termasuk penyakit jantung koroner, kerusakan sel otot jantung yang tergantikan ke jaringan ikat, hipertensi, stroke, dan penyakit ginjal kronis. Semua penyakit tersebut memiliki angka kesakitan dan kematian yang tinggi. Proses yang kompleks dari pengapuran, kekakuan, dan penebalan dinding pembuluh darah ini melibatkan beberapa protein yang berpotensi menjadi biomarker potensial dan sebagai pencegahan dini untuk mendeteksi penyakit kardiovaskular. Dua dari protein pembuluh darah yang paling banyak dipelajari adalah Klotho dan Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23). Kedua protein tersebut bekerja saling menyeimbangkan (FGF-23/Klotho) dalam terjadinya pengapuran, kekakuan, dan penebalan dinding pembuluh darah.

FGF merupakan protein yang mempengaruhi perkembangan dan pembentukan organ serta metabolisme tubuh. FGF-23 memiliki potensi sebagai biomarker baru yang terlibat dalam perkembangan penyakit jantung dan pembuluh darah. FGF-23 merupakan hormon yang terutama berasal dari sel tulang dan berperan dalam metabolisme fosfat dan vitamin D melalui pengaturan kadar fosfat serum dan mengurangi kadar vitamin D aktif. Pensinyalan FGF-23 diketahui juga terkait dengan protein α-Klotho. Klotho juga terdapat dalam darah dan urin yang terlibat dalam pengaturan integritas dan permeabilitas endotel serta produksi nitrit oksida (NO). FGF-23 diekspresikan dan disekresi langsung ke plasma darah oleh tulang, yang kemudian menurunkan regulasi ekspresi Klotho dan diikuti dengan pengurangan bentuk larut Klotho pada permukaan sel.

Dalam penelitian pada hewan coba, perubahan keseimbangan FGF-23 atau Klotho menunjukkan gangguan metabolisme kalsium fosfat dan berkontribusi terhadap pengapuran pembuluh darah, bersama dengan peningkatan ketebalan dan kekakuan arteri. Namun, keterlibatan sumbu FGF-23/Klotho dalam pengapuran, penebalan, atau kekakuan pembuluh darah pada manusia masih perlu penelitian lebih lanjut. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian menggunakan data sekunder dengan desain meta-analisis untuk membuktikan keterlibatan FGF-23 dan Klotho dalam pengapuran, penebalan, dan kekakuan pembuluh darah. Dalam penelitian ini, kami menemukan enam puluh dua artikel yang melibatkan 27.459 subyek penelitian.

Dalam penelitian kami, terdapat hubungan antara peningkatan kadar FGF-23 dengan pengapuran, ketebalan, dan kekakuan pembuluh darah. Sebaliknya, terdapat hubungan antara penurunan kadar Klotho dengan pengapuran, ketebalan, dan kekakuan pembuluh darah. Selain itu, kadar FGF-23 juga secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan pengapuran atau penebalan arteri daripada kelompok kontrol normal. Di sisi lain, penemuan kadar Klotho yang jauh lebih rendah terdapat pada kelompok dengan ketebalan arteri. Hal ini menunjukkan bahwa FGF-23 bersifat merugikan, sedangkan Klotho bersifat protektif terhadap pengapuran, ketebalan, dan kekakuan pembuluh darah.

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, ketebalan, klasifikasi, dan kekakuan pembuluh darah merupakan proses berurutan dari penyempitan pembuluh darah. Proses sekuensial ini mendapat pengaruh dari FGF-23/Klotho. Meskipun Klotho sendiri terutama bertindak sebagai kofaktor FGF-23, yang ekspresinya FGF-23 kendalikan. Dalam kasus kadar Klotho darah yang rendah, FGF-23 dapat menyebabkan perubahan karakteristik otot polos pembuluh darah seiring dengan peningkatan proliferasinya, yang selanjutnya menginduksi penebalan dan pengerasan dinding pembuluh darah. Hal ini terkonfirmasi dalam penelitian kami, yang menunjukkan bahwa FGF-23 lebih tinggi, sedangkan kadar Klotho lebih rendah dalam proses penyempitan pembuluh darah.

FGF-23 dan Klotho juga memiliki efek bertentangan pada produksi nitrit oksida yang berperan dalam pelebaran pembuluh darah. Klotho dapat menghambat penyempitan pembuluh darah yang FGF-23 induksikan dengan meningkatkan produksi NO untuk melebarkan pembuluh darah. Selain itu, plak aterosklerosis yang berada di dinding pembuluh darah menunjukkan sinyal FGFR yang lebih kuat sebagai respons terhadap FGF-23. Sinyal FGFR yang lebih kuat dapat menyebabkan penurunan kadar Klotho oleh FGF-23.

Menariknya, FGF-23 dan Klotho memiliki ketertarikan yang unik atau khusus terhadap FGFR-1. Pengikatan Klotho ke situs efektor utama FGFR-1 dapat menyebabkan peningkatan pengeluaran fosfat melalui urin yang diinduksi oleh FGF-23 di ginjal. Dengan demikian, kompleks Klotho/FGFR-1/FGF-23 di ginjal merupakan jalur sinyal penting terkait keseimbangan fosfat. Kadar fosfat yang tinggi terkait dalam proses ini karena efeknya yang kuat dalam menginduksi pengapuran pembuluh darah.

Di samping itu, kami juga menemukan fakta bahwa ukuran efek positif FGF-23 pada pengapuran dan penebalan pembuluh darah lebih kuat pada analisis sub kelompok gagal ginjal kronis daripada analisis keseluruhan. Hal ini juga mendapat dukungan dari hubungan negatif yang lebih kuat antara Klotho dengan pengapuran pembuluh darah pada populasi penelitian gagal ginjal kronis, kecuali pada anak-anak. Ada dua alasan yang bisa menjelaskan temuan menarik ini.

Pertama, meskipun menderita gagal ginjal kronis, populasi anak masih dalam tahap pertumbuhan dan perkembangan, termasuk ketebalan pembuluh darahnya. Perkembangan ketebalan pembuluh darah berlangsung sepanjang hidup. Oleh karena itu, ketebalan pembuluh darah mungkin tidak terlihat sejak dini. Kedua, jumlah anak penderita gagal ginjal kronis pada penelitian yang ada sangat terbatas daripada dengan jumlah pasien dewasa. Terdapat data menarik juga bahwa hasil pengukuran kekakuan pembuluh darah terpengaruh dari usia dan tekanan darah. Akan tetapi, temuan kami menunjukkan bahwa FGF-23 dan Klotho masing-masing memainkan peran penting sebagai promotor dan penghambat penyempitan pembuluh darah, baik pada pasien gagal ginjal kronis maupun bukan, dan tidak sepenuhnya mendapat pengaruh dari status fungsi ginjal.

Penulis: Citrawati Dyah Kencono Wungu dan Hendri Susilo

Dosen Fakultas Kedokteran Unair – Rumah Sakit Unair

Artikel Ilmiah Populer ini berasal dari artikel dengan judul: Role of klotho and fibroblast growth factor 23 in arterial calcification, thickness, and stiffness: a meta‑analysis of observational studies yang terbit pada jurnal ilmiah Scientific Reports vol 14 tahun 2024.

Link artikel asli terdapat pada: https://www.nature.com/articles/s41598-024-56377-8