Bukti saat ini menunjukkan bahwa pasien COVID-19 berisiko tinggi mengalami trombosis, bahkan mereka yang menerima dosis tromboprofilaksis standar atau intensif dengan low molecular weight heparin (LMWH) ataupun unfractionated heparin (UFH). Novelli dkk. menyebutkan bahwa sekitar 75,7% pasien (28/37 pasien) yang menerima UFH/LMWH dapat dianggap mengalami resistensi heparin, dan 51,3% mengalami kejadian tromboemboli, menunjukkan heparin profilaksis tidak cukup menurunkan koagulasi.
Di unit perawatan intensif (ICU), resistensi heparin sering terjadi, terutama pada pasien sakit kritis dengan peradangan sistemik yang lebih parah. Sebuah studi sebelumnya oleh White et al. juga menunjukkan kegagalan untuk mencapai tingkat antikoagulasi terapeutik yang diukur dengan tes APTT atau anti-Xa pada pasien ICU COVID-19. Novelli dkk. dan White dkk. telah menunjukkan beberapa kemungkinan tentang mengapa tingkat kegagalan yang tinggi dari tromboprofilaksis terlihat pada COVID-19 ketika dosis tromboprofilaksis standar digunakan.
Resistensi heparin umumnya didefinisikan sebagai dosis tinggi UFH lebih besar dari 35.000 IU/hari yang dibutuhkan untuk mencapai antikoagulasi. Definisi resistensi berbasis berat (IU/kg/jam) mungkin lebih tepat; namun, konsensusnya kurang. Sebuah studi oleh Weeks et al. mendefinisikan resistensi sebagai membutuhkan 21 IU/kg/jam heparin. Karena kriteria serupa juga kurang untuk LMWH, Novelli et al. mendefinisikan resistensi LMWH sebagai tidak tercapainya kisaran anti-Xa yang diharapkan.
Dua strategi berbeda biasanya digunakan untuk memantau efek terapeutik UFH: uji APTT dan anti-Xa. APTT biasanya dilakukan untuk pemantauan UFH karena merupakan parameter yang tersedia secara luas dan murah. Meskipun demikian, metode laboratorium yang digunakan dalam mengevaluasi APTT sangat mempengaruhi kisaran terapeutik karena variabilitas reagen-to-reagen yang signifikan. Beberapa pedoman merekomendasikan bahwa setiap institusi menentukan rentang terapi APTT sendiri (sesuai dengan 0,3-0,7 IU/mL anti-Xa) yang digunakan di laboratorium daripada rentang terapi APTT tetap yang biasa 1,5-2,5 kali kontrol. APTT juga dapat dipengaruhi oleh peningkatan kadar FVIII atau FIB, menyebabkan pseudo resistensi heparin. Sebaliknya, pemantauan heparin menggunakan anti-Xa mengambil keuntungan dari variabilitas reagen yang lebih sempit dan tidak terpengaruh oleh FVIII atau FIB. Keunggulan keseluruhan anti-Xa dibandingkan APTT dalam memantau terapi heparin masih kontroversial; namun, bukti saat ini menunjukkan keandalan anti-Xa yang lebih baik untuk pemantauan klinis pasien yang sakit kritis. Lawlor dkk. menunjukkan APTT berpotensi meremehkan aktivitas heparin pada pasien COVID-19 yang menerima UFH dibandingkan dengan anti-Xa, dan APTT saja mungkin merupakan ukuran aktivitas heparin yang tidak dapat diandalkan. Selain itu, uji anti-Xa merupakan penentu konsentrasi LMWH darah yang andal, terutama pada populasi tertentu, seperti pasien obesitas berat atau gagal ginjal, di mana studi penemuan dosis belum dilakukan.
Konsisten dengan hasil sebelumnya, Novelli et al. menunjukkan anti-Xa adalah metode yang lebih berpotensi andal dalam pemantauan heparin daripada APTT pada pasien COVID-19 akut. Sementara anti-Xa sangat meremehkan kadar heparin, tes pembentukan trombin menunjukkan bahwa heparin secara efektif menurunkan regulasi koagulasi. Berdasarkan data COVID-19 yang terbatas ini, kami setuju dengan Novelli et al. menyarankan pemantauan aktivitas heparin berdasarkan anti-Xa dengan nilai target 0,3-0,7 IU/mL pada semua pasien COVID-19, bukan berdasarkan kadar APTT; dan secara khusus menambahkan tes pembentukan trombin pada pasien dengan gangguan hati.
UFH dosis tinggi dapat diterima oleh pasien COVID-19 kritis, seperti untuk oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) atau hemodialisis, di mana waktu pembekuan aktif (ACT) dapat menjadi opsi pemantauan. Dalam hal ini, APTT dan anti-Xa mungkin tidak membantu karena dosis heparin yang diberikan sering menghasilkan konsentrasi heparin plasma >1 IU/mL, melebihi batas rentang analitis APTT dan anti-Xa. Kami masih merekomendasikan penggunaan ACT sebagai tes bedside cepat untuk memantau UFH dosis tinggi karena ACT menunjukkan respons dosis terhadap konsentrasi heparin dalam kisaran 1-5 IU/mL.
Kesimpulannya, mengidentifikasi resistensi heparin klinis pada COVID-19 dapat menjadi tantangan bagi dokter, terutama di ICU. Ketika resistensi klinis dicurigai, dokter harus memastikan aktivitas heparin yang cukup pada pasien, idealnya dengan memeriksa Anti-Xa dan rasio waktu protrombin teraktivasi (APR). APR merupakan modifikasi dari hasil APTT: APTT pasien dibagi rata-rata dari kisaran normal. APR memiliki keunggulan unik karena mencerminkan keadaan hiperkoagulasi dan pentingnya penghambatan aktivasi kontak, yang tidak tercermin dalam uji Anti-Xa. Keputusan klinis harus dibuat apakah ada risiko perdarahan yang berlebihan dan apakah peningkatan dosis dianjurkan. Modalitas yang tepat dalam pemantauan heparin dapat menentukan tingkat antikoagulasi terapeutik yang diinginkan.
Penulis: dr. Mochamad Yusuf Alsagaff, Sp.JP(K), PhD
Informasi lebih detail mengenai artikel ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
https://doi.org/10.1111/ijlh.13778
Alsagaff, MY, Mulia, EPB. Resistance or pitfall in heparin monitoring: An ongoing issue in COVID-19 anticoagulation. International Journal of Laboratory Hematology. 2022; 44(4): e135-e137. doi:10.1111/ijlh.13778
