Heat Shock Factor 1 (HSF1) adalah regulator utama dari sinyal responsif stres seluler. Peran HSF1 terkait dengan fungsinya sebagai faktor transkripsi yang mengendalikan transkripsi sejumlah besar heat shock proteins (HSP). HSP bertanggung jawab dalam melindungi sel dari kerusakan yang disebabkan oleh stres. Banyak studi melaporkan bahwa HSF1, sebagai protein di tingkat yagn lebih hulu mengatur HSP terkait dengan metabolik, kimiawi, dan genetik.
HSF1 berperan dalam kemampuan daya tahan sel kanker melalui beberapa mekanisme seperti proliferasi sel, kelangsungan hidup sel, sintesis protein, dan metabolisme seluler. Selain itu HSF1 juga teribat dalam metabolisme glukosa, dan memediasi tumorigenesis, seta resistensi pengobatan pada kasus keganasan. Melimpahnya HSF1 diiringi dengan tampilan klinis yang buruk dan prognosis pasien yang lebih rendah. Berbagai riset melaporkan adanya peningkatan ekpresi HSF1 pada kanker stadium lanjut dan sejumlah kanker yang mengalami resistensi terapi.
Pada sejumlah jenis kanker, peningkatan regulasi HSF1 berkorelasi dengan ekspresi protein immune checkpoint, yang mungkin berkontribusi pada prognosis yang buruk dan resistensi imunoterapi. Ringkasnya, HSF1 mempunyai andil sekurang-kurangnya pada 6 faktor berikut ini, yaitu:
- Regulasi siklus sel
- Mekanisme kematian sel
- Fungsi mitokondria
- Tumor microenvironment (TME)
- Metabolism sel
- Respon imunitas
Keterlibatan HSF1 pada beberapa hal tersebut memberikan gagasan baru untuk mengembangkan pengobatan kanker melalui penargetan HSF1.
Menargetkan HSF1 untuk terapi kanker masih dalam tahap pra klinis namun telah diharapkan untuk menjadi modalitas yang menjanjikan dalam pengobatan kanker. Sebagai contoh, hilangnya aktivitas HSF1 menekan aneuploidi dan proliferasi sel kanker pada banyak jenis kanker.
Meskipun penghambatan HSF1 berhasil dilaporkan dalam percobaan in vitro dan hewan coba, setiap agen penghambat memiliki keterbatasan dalam penggunaan klinis. HSF1 memainkan banyak peran penting dalam sel kanker dan sel normal pada situasi di bawah tekanan. Penghambatan HSF1, yang awalnya dimaksudkan sebagai modalitas anti-kanker, tidak boleh bersifat toksik terhadap sel normal.
Syarat ideal pengobatan kanker adalah mampu mengidentifikasi dan menargetkan sel kanker serta meminimalisir efek sitotoksik pada sel normal. Hal ini mengharuskan adanya penyempurnaan senyawa yang sudah tesedia melalui perubahan gugus fungsi atau penemuan bahan alami baru untuk menciptakan produk yang poten dan tepat sasaran.
Pengembangan HSF1 inhibitor menemui banyak tantangan dikarenakan keterbatasan situs target potensial dalam strukturnya. Lebih jauh lagi, proses aktivasi HSF1 yang rumit melibatkan banyak faktor seperti kompleks multichaperone dan banyak modifikasi pasca translasi. Namun demikian, HSF1 inhibitor yang potensial telah banyak dikembangkan dan seringkali berasal dari produk alami atau struktur kimia sintetis.
Setiap senyawa mungkin memiliki mekanisme aksi yang berbeda untuk efek penghambatan HSF1 tersebut, termasuk gangguan dengan disosiasi HSP90-HSF1 atau translokasi dan trimerisasi HSF1. Mekanisme lain yang melibatkan penghambatan HSF1 adalah dengan menargetkan modifikasi pasca translasi atau interaksi intramolekul dengan kompleks multichaperone. Sayangnya, dalam banyak kasus, mekanisme kerja dan spesifisitas obat masih belum dapat diterangkan dengan jelas.
Kabar terkini, sebuah senyawa sintetik berbasis bisamide bernama CCT361814, yang juga dikenal sebagai NXP800, sedang memasuki uji klinis fase I untuk tumor padat stadium lanjut. Sebelumnya, CCT361814 berhasil menunjukkan hasil yang mengesankan dan terbukti memberikan efek anti tumor pada uji pra klinis dengan menggunakan hewan coba. Parameter yang dicapai pada uji tersebut adalah dengan berkurangnya konsentrasi kadar protein HSP27 dan HSP72 serta aktivitas anti myeloma yang kuat. Dengan hasil pra klinis yang menjanjikan ini, kita berharap berharap akan muncul HSF1 inhibitor lainnya dengan efikasi dan efektifitas yang baik.
HSF1 memainkan peranan krusial dalam sel dengan berfungsi sebagai pengatur utama respon seluler terhadap stress. Sejumlah bukti mendukung peran penting HSF1 dalam pertumbuhan sel kanker yang tercermin pada regulasi siklus sel, mekanisme kematian sel, fungsi mitokondria, Tumor microenvironment (TME) dan metabolisme sel serta respon imunitas. Adanya temuan beberapa mekanisme ini menjadi gagasan bahwa HSF1 dapat berfungsi sebagai target yang sangat baik untuk strategi pengobatan kanker baru.
Pengembangan HSF1 inhibitor terbilang tidak mudah karena sifat dasar HSF1 yang cukup rumit. Selain terbatasnya situs target potensial pada strukturnya, aktivasi HSF1 melibatkan banyak kompleks multicheprone dan banyak modifikasi pasca translasi. Di sisi lain, pengobatan ideal kanker adalah dengan mampu mengidentifikasi dan menargetkan sel kanker serta meminimalisir efek sitotoksik pada sel normal.
Perkembangan terbaru, sebuah senyawa sintetik bernama CCT361814 telah memasuki fase uji coba klinis Tahap I. Semoga hasil yang didapat akan memuaskan dan memberikan banyak manfaat klinis kepada pasien. Diharapkan dengan pengembangan terapi penargetan HSF1, akan berdampak pada prognosis yang lebih baik dan tentunya mengurangi angka kesakitan dan juga kematian akibat penyakit kanker.
Penulis: Khanisyah Erza Gumilar
