Kemampuan vitamin D untuk mengendalikan metabolisme fosfor dan kalsium sudah diketahui. Selain menjaga kesehatan kerangka mineral, vitamin D juga mengatur kekebalan tubuh. Berbagai sistem biologis bergantung pada vitamin D, termasuk sistem rangka, neuromuskular, kardiovaskular, kulit, dan kekebalan tubuh. Selain itu, vitamin D memiliki sifat antibakteri dan menghambat pertumbuhan tumor dan peradangan. Selain menurunkan risiko banyak penyakit kronis, misalnya kanker, hipertensi, infeksi, dan penyakit kardiovaskular, vitamin D juga mengurangi risiko banyak penyakit autoimun1.
Kekurangan vitamin D (VDD) dapat menyebabkan obesitas dan penyakit kronis terkait. Dalam kondisi inflamasi, kalsium dan VDD dapat mengendalikan kekebalan tubuh secara negatif. Vitamin D memengaruhi ekspresi sitokin inflamasi, dan penting dalam pengobatan banyak penyakit inflamasi kronis. Kadar vitamin D yang rendah juga berhubungan dengan penyakit periodontal. Konsensus Eropa pada tahun 2017 menetapkan bahwa kekurangan vitamin D akan memengaruhi kesehatan jaringan periodontal2. Vitamin D juga dikenal luas sebagai pengatur respons inflamasi dan imun; sebagai ilustrasi, vitamin D secara langsung mencegah proliferasi IFN-γ, IL-17, dan sel T, sekaligus menginduksi respons yang dimediasi T-reg dan IL-4, yang menekankan efek antiinflamasi vitamin D yang signifikan. Interleukin adalah sitokin yang memfasilitasi komunikasi antarsel antara berbagai sel yang terlibat dalam respons inflamasi. Sel-sel ini terutama mencakup leukosit yang telah berdiferensiasi (monosit, subset sel T yang berbeda, sel dendritik (DC), makrofag, limfosit B dan granulosit, serta sel jaringan ikat dan pembuluh darah (sel endotel, fibroblas)3.
VDR adalah anggota superfamili reseptor nuklir yang ditemukan dalam sel T aktif, DC, makrofag, dan jenis sel lain di sekitar 30 jaringan yang berbeda, termasuk jaringan janin dan usus. VDR dipicu oleh ligan utamanya 1,25(OH)2D3, dan VDR bertanggung jawab atas semua fungsi biologis yang diinduksi oleh vitamin D. Struktur VDR terdiri dari domain pengikat ligan αheliks dan domain pengikat DNA yang sangat terkonservasi. Setelah heterodimerisasi dengan reseptor retinoid-X (RXR), reseptor vitamin D mengikat elemen respons vitamin D (VDRE) di wilayah regulasi gen target. Aktivitas 1,25(OH)2D3 dikendalikan oleh bakteri usus, toksin, asam empedu yang diproduksi oleh bakteri usus, nutrisi, dan perubahan epigenetik4.
Sitokin mengatur respons inflamasi periodontitis, yang diatur oleh jaringan mediator dan jalur pensinyalan yang kompleks. IL-1β, IL-6, TNF-α, dan RANKL adalah beberapa sitokin yang memainkan peran penting dalam patofisiologi periodontitis5. TNF-α dan IL-1β adalah dua sitokin pro-inflamasi yang memainkan peran utama dalam perkembangan penyakit periodontal. TNF-α adalah homotrimer 26kDa dalam superfamili TNF, yang mengikat reseptor TNFR1 atau TNFR2. Ia diproduksi oleh berbagai sel dalam jaringan periodontal. IL-1 mendorong pembentukan sitokin proinflamasi dari sel T dan meningkatkan proliferasi Th1, Th2, dan Th17. Peran utama IL-1b dalam penyakit periodontal adalah untuk menginduksi mediator inflamasi lain yang berperan dalam inflamasi dan kerusakan jaringan6. Banyak bahan telah terbukti sebagai penghambat sitokin TNF-α dan IL-1β secara in silico. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuktikan vitamin D sebagai penghambat sitokin proinflamasi pada penyakit periodontal melalui interaksi ikatan.
Penyakit periodontal merupakan salah satu penyakit inflamasi kronis. Untuk mencegah terjadinya proses inflamasi, diperlukan bahan-bahan sebagai penghambat inflamasi. Salah satu yang dapat digunakan adalah vitamin D. Sebuah kajian oleh Diah dkk menemukan bahwa vitamin D memiliki hubungan yang cukup erat dengan gangguan periodontal dan dapat digunakan sebagai tindakan pencegahan atau terapi untuk penyakit tersebut. Kekurangan vitamin D merupakan salah satu faktor risiko penyakit periodontal3. Meskipun sinyal vitamin D/VDR sudah dikenal baik karena perannya dalam homeostasis tulang, modulasi respons inflamasinya menjadi semakin menarik. Beberapa penelitian menemukan bahwa sinyal vitamin D/VDR menghambat jalur NF-κB pada sel epitel usus dan fibroblas embrionik. Selain itu, vitamin D terbukti menekan ekspresi TNF-α dan HIF-1α pada osteoklas yang dikaitkan dengan penurunan regulasi VDR.27 Interaksi vitamin D dengan VDR menunjukkan bahwa vitamin D diangkut ke sel melalui protein VDR
Data menunjukkan aktivitas NFkB ditekan oleh 1,25(OH)2. Vitamin D mungkin berfungsi dengan menekan aktivitas transkripsi NFkB atau mengatur tingkat ROS seluler, yang mempengaruhi NFkB aktivitas transkripsi. Namun, secara spesifik jalur masih belum diketahui. Mungkin juga, bahwa vitamin D menghambat sinyal inflamasi sebelum regulasi fungsi faktor transkripsi. Vitamin D berpotensi menunjukkan efek antiinflamasi melalui non-genomik mekanisme yang dimulai pada membran plasma VDR.5 Vitamin D menyeimbangkan peradangan dan respons anti-inflamasi untuk dikendalikan peradangan7.
1,25(OH)2D memberikan efek fisiologisny berfungsi di jaringan target dengan mengikat ke VDR dalam nukleus yang menyebabkan naik atau turunnya regulasi banyak gen.1 The penemuan selanjutnya tentang peran potensial vitamin D vitamin D dalam resistensi host terhadap infeksi menegaskan bahwa: (1) sel imun diproduksi CYP27B1 dan mengubah 25(OH) VitD menjadi 1α,25(OH)2VitD; (2) VDR dinyatakan dengan sebagian besar sel sistem kekebalan; (3) kekebalan tubuh produksi sistem 1α,25 (OH)2VitD merangsang produksi produk antibakteri seperti cathelicidin dan β-defensin; (4) Selain itu, status vitamin D terganggu dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap hal tersebut beban global penyakit menular8.
Vitamin D mengaktifkan kekebalan bawaan sistem dengan meningkatkan fagositosis makrofag dan meningkatkan regulasi ekspresi CD14 dalam sel penyaji antigen. Di sisi lain, ia menghambat IL10 dan sitokin pro-inflamasi CD40 (diperlukan untuk aktivasi sel B) dan CD80/86 (diperlukan untuk aktivasi sel T). Hal ini juga mengurangi kompleks histokompatibilitas utama kelas II ekspresi. Untuk memperkuat fungsi penghalang, 1α,25(OH)2VitD meningkatkan regulasi ekspresi gen untuk persimpangan celah, kepatuhan, dan persimpangan ketat protein dalam sel epitel. Selain itu, itu mengatur ekspresi gen penyandi cathelicidin dan dirangsang oleh infeksi bakteri dan sitokin pro-inflamasi yang kuat, seperti IL1, TNF-α, IL-6, dan IFN-γ. Vitamin D juga menekan pelepasan interferon-γ dan meningkatkan aktivitas sel pembunuh alami dengan meningkatkan ekspresi NKp30 dan NKp44 reseptor9.
Vitamin D juga mempengaruhi adaptif respon imun. Studi in vitro menunjukkan hal itu 1,25-(OH)2D3 menurunkan proliferasi sel dendritik serta diferensiasinya, pematangan dan ekspresi mayor kompleks histokompatibilitas kelas 2, CD40, CD80, dan molekul CD86. Makrofag dan dendritic sel dihambat oleh vitamin D dalam kemampuannya menyajikan antigen dan mengaktifkan sel T.29 Vitamin D mempengaruhi kekebalan bawaan dengan mempengaruhi aktivitas antibakteri dan presentasi antigen. Sistem kekebalan bawaan merespons pola molekuler terkait patogen melalui reseptor seperti tol (TLR). 1,25-(OH)2D3 kemudian disintesis dan diaktifkan dalam makrofag, sehingga menghasilkan produksi antibakteri senyawa seperti cathelicidins dan betadefensins. Ekspresi cathelicidin dan defensin tergantung pada tingkat Vitamin D dalam plasma. Telah terbukti bahwa 1,25-(OH)2D3 merangsang ekspresi cathelicidin dalam neutrofil, keratinosit, makrofag, dan T limfosit.29 Protein antibakteri dan peptida diproduksi oleh sel pembunuh alami, neutrofil, sel penyaji antigen, dan banyak sel epitel seperti gingiva, saluran kemih kandung kemih, saluran napas, dan sistem gastrointestinal sel9.
TNF-α mempengaruhi metabolisme tulang menginduksi ekspresi RANK pada osteoklas dan RANKL dalam osteoblas. Bersama-sama, proses-proses ini meningkatkan resorpsi tulang dengan meningkatkan osteoklas aktivitas dan penurunan aktivitas osteoblas. Itu jumlah TNF-α meningkat di GCF dan serum di pasien periodontitis, dan jumlahnya tidak penurunan setelah terapi periodontal non-bedah. TNF-α meningkatkan ekspresi RANKL pada gingiva sel epitel, sel T dan osteoblas. TNF-α memediasi apoptosis fibroblas gingiva dan sel epitel dan menghambat produksi matriks ekstraseluler pada fibroblas gingiva, ini menunjukkan bahwa TNF-α terlibat dalam permulaan periodontitis dengan merusak penghalang mukosa10.
Interleukine-1b merangsang proliferasi fibroblas, keratinosit, dan sel endotel dan juga meningkatkan sintesis kolagenase, prokolagen, hyaluronate, fibronektin, dan PGE2 oleh fibroblas11. IL-1b meningkatkan produksi pro-inflamasi sitokin dan reseptornya dari sel T dan meningkatkan proliferasi Th1, Th2 dan Th17. Itu peran utama IL-1b pada penyakit periodontal adalah untuk menginduksi mediator inflamasi lain yang berperan a berperan dalam peradangan dan kerusakan jaringan. IL-1b merangsang oksida nitrat (NO), PAF dan PGE-2, menyebabkan perubahan pada sistem vascular meningkatkan aliran darah ke tempat peradangan. IL-1β berperan dalam remodeling tulang dengan menghambat ekspresi OPG, meningkatkan RANKL, mengakibatkan kerusakan tulang dan osteoklastogenesis, dan juga mempengaruhi ekspresi matriks metalloproteinase (MMP-9, MMP-8, MMP-2) dan stromelysin-1 (MMP-3), menyebabkan perubahan tingkat IL-10 dan IL-6 di sel ligamen periodontal residen11. Penelitian ini menunjukkan bahwa vitamin D berikatan tinggi VDR dan berikatan dengan TNF-α lebih dari IL-1β. Ini bisa menjadi penelitian awal dalam mencegah dan mengendalikan penyakit periodontal dengan menggunakan vitamin D. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membuktikan peran tersebut vitamin D pada penyakit periodontal.
Kesimpulan
Penelitian in silico kami membuktikan bahwa vitamin D bertindak sebagai anti-inflamasi dengan menghambat sitokin proinflamasi. Metabolit aktif dari vitamin D memiliki efek anti-inflamasi pada profil inflamasi monosit, menurunkanekspresi dan produksi beberapa sitokin proinflamasi termasuk TNF-α dan IL1β. Vitamin D berikatan tinggi dengan VDR dan mengikat menjadi TNF-α lebih dari IL-1β. Mengingat keterbatasan penelitian ini, penelitian masa depan adalah diperlukan
Penulis: Prof. Dr. Chiquita Prahasanti S, drg., Sp.Perio.
Baca juga: Scaffold Berbasis Poli yang Menjanjikan Sebagai Antibakteri dalam Regenerasi Jaringan Tulang
