Translocated Promoter Region (TPR) memainkan peran beragam dalam berbagai fungsi seluler, mencakup autophagy, mitosis, regulasi transkripsi, organisasi kromatin, dan transportasi nuklir. Tingkat ekspresi Translocated Promoter Region diketahui meningkat pada berbagai jenis kanker, menjadikannya potensi biomarker prognostik dan target terapeutik untuk karsinoma hepatoseluler, ependimoma, kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker kolorektal. TPR terlibat dalam sejumlah proses seluler penting antara lain:

1. Autophagy: TPR memainkan peran kunci dalam proses autophagy, yang penting untuk kelangsungan hidup sel di bawah kondisi stres dan untuk menjaga keseimbangan seluler.
2. Mitosis: TPR membantu dalam pembelahan sel, memastikan segregasi kromosom yang tepat dan kemajuan siklus sel yang normal.
3. Regulasi Transkripsi: TPR mempengaruhi bagaimana informasi genetik dari DNA ditranskripsikan menjadi RNA, yang penting untuk kontrol ekspresi gen.
4. Organisasi Kromatin: TPR berkontribusi pada pengaturan struktur dan fungsi kromatin dalam inti sel.
5. Transportasi Nuklir: TPR memfasilitasi pergerakan molekul antara nukleus dan sitoplasma.

Keterlibatan TPR dalam patogenesis kanker sangat kompleks dan beragam. Misalnya, fusi TPR dengan reseptor Met, yang merupakan reseptor faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), menyebabkan lokalisasi dan aktivitas Met yang tidak normal. Produk fusi ini, TPR-Met, dapat mengaktifkan jalur sinyal tanpa pengikatan HGF, yang pada akhirnya mendorong proliferasi, migrasi, dan invasi sel kanker melalui aktivasi Met yang terus menerus.

Fusi TPR-ALK juga telah diidentifikasi pada pasien adenokarsinoma paru-paru. Protein fusi ini memiliki domain koil-koil dan kinase, memberikannya kemampuan transformasi dan sensitivitas terhadap inhibitor ALK, yang membuatnya menjadi target terapeutik yang signifikan untuk pengobatan kanker. Peningkatan ekspresi TPR pada jaringan kanker paru-paru telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. Pada garis sel kanker paru-paru, pengurangan TPR menghambat ekspor tRNA nuklir, mengganggu sintesis protein, dan memperlambat pertumbuhan sel, menunjukkan bahwa TPR sangat penting untuk kelangsungan hidup sel kanker dan dapat menjadi titik strategis untuk intervensi terapeutik.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa pengurangan TPR dapat menyebabkan stres replikasi yang bergantung pada transkripsi, kerusakan DNA, dan ketidakstabilan genom. Efek ini tampaknya terkait dengan interaksi TPR dengan GANP, komponen kompleks TREX-2. Hubungan antara TPR dan GANP ini lebih lanjut didukung oleh perubahan tingkat protein mereka yang sama dalam kelompok karsinoma ovarium. Ini menunjukkan adanya jaringan menarik yang menghubungkan nukleoporin dengan transkripsi dan replikasi DNA, mengungkapkan hubungan fisik antara garpu replikasi, transkripsi, pemrosesan RNA, dan mesin ekspor mRNA.

Penelitian sebelumnya telah menyoroti peran penting TPR sebagai jangkar untuk komponen checkpoint perakitan spindle (SAC) selama interfase dan mitosis. TPR membentuk interaksi langsung dengan Mad1 dan Mad2, protein utama yang penting untuk fungsi SAC. Pengurangan TPR dalam sel HeLa menggunakan siRNA mengganggu asosiasi antara Mad1 dan Mad2, yang mengarah pada aneuploidi dan sel multinukleat.

Interaksi TPR dengan protein lain seperti AKAP95 juga penting untuk integritas SAC. Selain itu, pengurangan TPR mengubah lokalisasi sentrosom dan fosforilasi Aurora A, yang menyebabkan keterlambatan kromosom, tetraploidi, dan poliploidi. Inhibisi kinase-3β sintase glikogen menyebabkan pengurangan dan mislokalisasi TPR, serta penurunan tingkat protein motorik dinein, yang pada akhirnya memicu katastrofi mitotik pada sel kanker kolorektal. TPR memainkan peran penting dalam berbagai jalur yang terkait dengan karsinogenesis, terutama termasuk autophagy. Pengurangan TPR menyebabkan akumulasi nuklir HSF1 dan p53, yang berhubungan dengan induksi autophagy. HSF1 bekerja dengan menekan MAPK8/JNK, sehingga menjaga integritas dan aktivitas mTORC1, pengatur utama autophagy. Selain itu, p53 berfungsi sebagai faktor transkripsi yang bertanggung jawab untuk mengatur banyak gen terkait autophagy seperti Isg20L, Ulk1, dan Atg7.

Penemuan ini menyoroti sifat multifungsi TPR, menggarisbawahi pentingnya memahami tingkat ekspresinya dalam berbagai fungsi seluler. Penelitian lebih lanjut tentang TPR dan interaksinya dapat membuka jalan bagi pengembangan terapi baru yang lebih efektif dalam melawan berbagai jenis kanker.

Penulis: Firli Rahmah Primula Dewi, S.Si., M.Si., Ph.D.

link: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2314808X.2024.2350234